•述评•
慢性硬膜下血肿治疗现状及发病机制的思考、分析
范小璇
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81873288）；陕西省重点研发计划项目（2018SF-311）；陕西省中医脑病临床医学研究中心建设项目（201704）；陕西中医药大学学科创新团队建设项目（2019-YL15）
712000陕西省咸阳市，陕西中医药大学附属医院脑外科 陕西省中医脑病临床医学研究中心
DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2019.08.001
范小璇. 慢性硬膜下血肿治疗现状及发病机制的思考、分析［J］.实用心脑肺血管病杂志，2019，27（8）：1-5.
FAN X X.Thinking and analysis on current status of treatment and pathogenesis of chronic subdural hematoma［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2019，27（8）：1-5.
慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma，CSDH）是神经外科常见疾病之一，据统计，CSDH每年新增发病率为（1.7~20.6）/10万人，以老年人群高发，其中70~79岁老年人CSDH发病率约为76.5/10万人，80岁及以上老年人CSDH发病率为127.1/10万人；近几十年来CSDH复发率介于0.36%~33.3%且未出现下降趋势［1］。研究表明，老年CSDH患者远期预后较差并表现出明显的年龄相关性，75岁以上CSDH患者预后明显劣于75岁及以下CSDH患者［2］。因此，老年CSDH不再被认为是良性疾病，应引起临床重视。本文结合CSDH的治疗现状及发病机制，分析了创伤与血肿来源的关系、局部炎症和血管新生在CSDH发展中的作用等，以期为提高临床CSDH诊疗水平提供参考。
1 CSDH的治疗现状
钻孔引流术是目前临床治疗CSDH的最为有效的方法［3-4］，已被临床广泛应用，但老年患者对手术的恐惧及术后复发问题一直困扰着临床［5-6］。研究表明，CSDH患者钻孔引流术后复发率为3%~20%［7-8］，因此该术式已很少被用于CSDH复发的治疗［9］。有研究者认为，脑血管介入栓塞治疗CSDH的效果肯定，但仍需进一步观察［10］。
1962年，AMBROSETTO［11］首次采用肾上腺皮质激素治疗CSDH，这是临床医生采用药物治疗CSDH的首次尝试；之后地塞米松作为第一种治疗CSDH的药物应用于临床并取得了可喜的成果。针对英国CSDH治疗方法的问卷调查结果显示，约25%的患者接受了保守治疗，其中约55%采用类固醇治疗［12］，但该问卷调查纳入的主要是回顾性研究。一项关于地塞米松治疗CSDH的随机对照试验结果显示，与安慰剂相比，采用地塞米松治疗的CSDH患者并未明显获益，但却引起了明显的并发症［13］，因此地塞米松治疗CSDH受到质疑。有研究者尝试采用甲泼尼龙（商品名：甲强龙）替代地塞米松注入血肿腔内治疗CSDH，结果显示药物起效时间更短，但引起的不良反应更大［14］，而由于该方法并没有指南依据且应用风险较大，因此临床应用与推广价值有限。
血肿出血性破裂及凝血系统功能障碍是CSDH的病理生理学特征，而氨甲环酸（TAX）具有抗纤维蛋白溶解及抗炎作用，因此其可用于治疗CSDH。KAGEYAMA等［15］对21例CSDH患者给予TXA（750 mg/d）口服，结果显示，18例患者未经手术治疗而治愈；TANWEER等［16］研究发现，口服TXA可进一步减少CSDH患者术后血肿腔内残余血液，有效降低CSDH复发风险，但由于TXA可引起血栓形成且缺乏大样本量研究，因此TXA治疗CSDH的临床推广并不顺利。
研究表明，阿托伐他汀可促进血管新生并减轻CSDH患者炎症［17-18］。WANG等［19］研究证实，阿托伐他汀（20 mg/d）口服可缩小CSDH体积并使多数CSDH患者免于手术，也有阿托伐他汀可有效改善CSDH患者预后的报道［20］，但笔者在临床实践中发现，阿托伐他汀仅在具有基础血管病变的CSDH患者中疗效明显，而对于无基础血管病变的CSDH患者并未表现出明显优势，因此阿托伐他汀治疗CSDH的疗效仍有待大规模随机对照临床试验进一步证实。此外，有少量关于血管紧张素转换酶抑制剂及血小板活化因子拮抗剂依替唑仑治疗CSDH有效的报道［21-22］，但仍需进一步观察、证实。
2 创伤与血肿来源的关系
既往研究认为，机械性损伤是引起CSDH的起始原因：早在19世纪，TROTTER等就提出了CSDH起源于“对头部不显著的创伤”理论，而HOLMES通过分析1914—1925年芝加哥3家医院诊断的CSDH患者发现，创伤是导致两例术中确诊患者CSDH的原因，这为“对头部不显著的创伤”理论提供了有力证据，之后“对头部不显著的创伤”理论将血肿的起源及扩大归因于轻型或重复的亚临床创伤，并影响了CSDH发病原因相关研究一百余年［1］。在“对头部不显著的创伤”理论指导下，研究者认为CSDH在老年人中发病率较高的根本原因可能是该人群跌倒风险较高，而CSDH在男性中发病率较高的原因可能是男性较女性更容易出现创伤［23］。近年大量研究证实，多数CSDH患者并没有明确创伤史［24］。笔者在临床实践中发现，多数CSDH患者创伤史并不明确，但为了迎合医生的追问而常以“记不清了”“可能吧”等不确定词语进行回答，而实际上此类患者可能并无创伤史。
无论是否存在创伤史，“桥静脉破裂是CSDH血肿的来源”的说法是比较肯定的：正常硬脑膜-蛛网膜界面中不存在血管，而桥静脉是穿过蛛网膜-硬脑膜界面并从大脑皮质至硬脑膜窦的唯一存在血液的结构［25-26］，这样的解剖结构具有在硬脑膜内撕裂的倾向性，并在急性硬膜下血肿形成及扩大中具有重要作用［27-28］。因此，造成桥静脉出血的原因应是引起CSDH的起始原因。
创伤引起桥静脉破裂很好理解，而机械性损伤还可诱导硬脑膜-蛛网膜界面硬脑膜边界层内硬脑膜边缘细胞（dura border cell，DBC）增殖并形成新的膜性结构，但尚无确切证据表明DBC的增殖总是继发于创伤性出血，这也符合多数CSDH患者并无明确创伤史这一现实［26］。没有创伤是否能形成CSDH一直是长期以来的争议热点，如果没有创伤桥静脉如何破裂出血？研究认为，硬脑膜和蛛网膜通过DBC层形成弱连接并在相反方向上牢固地锚定，因此DBC层实质上是硬脑膜与蛛网膜之间非常薄弱而又结构复杂的分界面，即使没有创伤，脑萎缩也会导致DBC层中卵裂形成并导致小血肿通过促进静脉中液体渗出而不断使血肿扩大［26-27］。此外，DBC层遭破坏后，无论其是否含有血液均会引发明显炎性反应，继而导致白细胞浸润、新生血管形成、微出血、局部凝血功能障碍及CSDH［28-29］。因此，上述理论能较为合理地解释老年人在没有创伤情况下出现CSDH的原因。
3 局部炎症和血管新生是CSDH发展的基础
1978年，FRIEDE等［30］研究发现，硬膜外血肿的包膜并非来自光滑的内部硬脑膜表面组织，而是硬脑膜成纤维细胞正常层增殖及过度增厚的结果，并首次指出成纤维细胞增殖是导致新膜发育的主要原因。硬脑膜外表面附着在颅骨内表面，含有较少的成纤维细胞及较多的细胞外胶原蛋白，而颅骨内表面具有较多的成纤维细胞及较少的细胞外胶原蛋白，DBC群主要存在于硬脑膜内层与蛛网膜相邻的接点处。因此，无论是否存在创伤，诱导硬脑膜-蛛网膜界面硬脑膜边界层内组织切割的任何病理状态均会导致DBC增殖及新膜形成，即CSDH外膜。
CSDH外膜没有固定和稳定的结构，NAGAHORI等［31］将术中收集的CSDH外膜标本分为4种不同的组织学类型，其中1型为非炎性膜，含有未成熟的成纤维细胞和胶原纤维，具有轻微或稀疏的细胞浸润和新毛细血管；2型为炎性膜且最为常见，在整个厚度上具有明显的细胞浸润和血管形成；3型为出血性炎性膜，具有多层结构膜、新生血管并表现为膜内出血；4型为瘢痕炎性膜，可能是晚期表现。
既往研究认为，随着CSDH成熟，血浆从外膜血管向血肿内转化的速率明显降低，而随着血肿外膜老化，血浆进入血肿腔内的概率更低，因此外膜血管中血浆的进入与血肿体积增大及外膜老化有关［32-33］。此外，由于部分CSDH患者无症状而被漏诊，因此CSDH自发消退发生率可能高于文献报道，而DBC层中炎症和瘢痕形成逐渐减少可能是CSDH自发消退机制之一［34］。CSDH外膜炎症减轻、外膜逐渐成熟后血肿就可能逐渐消退、症状缓解，这一结论也可解释CSDH外膜组织学类型为2型及3型患者血肿增大及复发的原因，其可能主要与血管前体的持续激活导致脉管系统处于不稳定状态而引起新的和未成熟的血管不断形成、反复出血有关［35］。
关于RAS/MEK/ERK信号通路激活血管内皮生长因子（VEGF）的机制研究证实了VEGF在CSDH发生发展中的关键作用及其促血管新生作用与CSDH出血之间形成的恶性循环［36］，因此局部炎症与CSDH的关系研究备受关注。在生物力学层面，DBC是一种结构上较弱的细胞层，而机械应力破坏细胞连接具有强大的诱发炎症潜力，其中细胞黏附分子参与调节炎性反应过程中白细胞外渗、具有关键作用。NAKAGAWA等［37］研究发现，CSDH外膜中基质金属蛋白酶（MMP）呈高表达并可导致血肿外膜完整性降低，继而直接造成出血及流体渗出。白介素6（IL-6）是CSDH流体中炎性细胞因子之一，OSUKA等［34］研究证实，IL-6在CSDH外膜成纤维细胞中活化并可能在CSDH进展中具有关键作用。
4 炎性衰老可能是导致老年CSDH的内在条件
2000年，意大利病理学教授FRANCESCHI等［38］提出了“炎性衰老”的概念并阐述了人在衰老过程中促炎反应的慢性、进行性升高现象。研究表明，炎性衰老可能是机体衰老过程中发生的氧化-炎症作用［39］，正常年轻人IL-6水平较低，血清中通常检测不出，而>50岁人群与≤50岁以下人群相比血清IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性因子水平升高2~4倍［40］。CSDH发病率为何以老年人居高？这是长期以来解释不清的问题之一。老年人脑萎缩造成硬膜下-蛛网膜之间空间增大并导致DBC的卵裂可能是CSDH的最初来源，小出血在局部炎症作用下引起血管新生是CSDH扩大及复发的关键，而炎性衰老及全身炎症状态可能为CSDH扩大提供了内在条件。
5 血管的基础病变可能是导致CSDH复发的主要原因
由于CSDH患者预后与其合并症密切相关，且除手术治疗外，药物疗效并不十分清楚，但上述因素均在不同程度上影响着CSDH的复发及预后，而关于CSDH复发影响因素的讨论一直在持续［9］，因此深入了解CSDH发病及复发机制对于研发更有效的治疗方法尤其是无创治疗技术非常必要［2］。
有研究表明，老年/年龄增长、男性、入院时状态、饮酒、使用抗血小板药物或抗凝药物、肝肾肝功能不全及双侧CSDH等非手术因素均与CSDH复发有关［1，7］，其中使用抗血小板药物或抗凝药物还与CSDH发生风险升高有关［2］，而人口老龄化及更频繁地使用抗血栓药物可进一步增加CSDH发生风险［9］。因此，采用抗血小板药物或抗凝药物治疗CSDH复发存在争议。NAKAGUCHI等［8］研究认为，CSDH位置、病变结构与其复发风险有关，并提出了一种基于计算机断层扫描外观的分期系统，指出“分离型”复发率较高，“小梁型”复发率较低，且颅底CSDH与其复发有关而非凸性类型。笔者在调研中发现，农村人群CSDH复发率较城市人群高，且有明确高血压、脑血管病病史的患者CSDH复发率较无明确病史者高，提示CSDH复发可能与居住地、高血压、脑血管病病史有关（待发表）。近年来阿托伐他汀钙被广泛用于治疗CSDH，且已证实阿托伐他汀钙有助于减少CSDH的复发，但笔者在实践中发现，阿托伐他汀钙减少CSDH复发的作用亦仅在有血管基础病变的人群中明显，在无血管基础病变的人群中并未表现出明显优势，因此阿托伐他汀钙可能主要通过减轻血管基础病变而发挥减少CSDH复发的作用。
6 男性CSDH高发可能与血管顺应性较差有关
目前，男性CSDH高发的原因尚不完全清楚，既往研究认为其与多数男性由于在外劳作而易出现创伤有关，但现代社会多数情况下男性与女性工作趋于同质化，而男女CSDH发病率并未趋于接近，结合创伤并非CSDH发病的必要条件这一理论，因此上述观点较为牵强。笔者前期研究发现，在外界气候条件相同条件下，女性脑出血发病率变化较男性滞后且发病年龄较男性大，其可能是年龄相同条件下女性脑血管顺应性优于男性的表现［41］，据此推测，男性CSDH高发的原因可能与其血管顺应性较女性差有关，但仍需进一步研究证实。
7 小结
综上所述，创伤非CSDH发病的必要条件，炎性反应和血管新生在血肿增大及其复发过程中具有重要作用，炎性衰老可能作为促进炎性反应的基础条件而成为导致老年人CSDH高发的根本原因，而男性CSDH高发的原因可能与脑血管顺应性较差有关。
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（收稿日期：2019-06-13；修回日期：2019-08-19）
（本文编辑：鹿飞飞）