实用心脑肺血管病杂志

•疗效比较研究•

利伐沙班与华法林治疗高龄（≥80岁）非瓣膜性心房颤动患者临床疗效的对比研究

 

陈丽¹，宫玉霞²，张秀林³

1.116000辽宁省大连市第三人民医院药剂科 2.116000辽宁省大连市第三人民医院心内科 3.116000辽宁省大连市第三人民医院临床药学科

 

陈丽，宫玉霞，张秀林.利伐沙班与华法林治疗高龄（≥80岁）非瓣膜性心房颤动患者临床疗效的对比研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2018，26（9）：55-58.

 

CHEN L，GONG Y X，ZHANG X L.Clinical effect in treating non-valvular atrial fibrillation patients with advanced age（≥80 years old）：a comparison between rivaroxaban and warfarin［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2018，26（9）：55-58．

 

　　心房颤动（atrial fibrillation，AF）是临床常见的心律失常类型，可影响心房收缩功能，增加卒中发生风险，降低患者生活质量，且其发病率随年龄增长而升高，其中>75岁人群AF发病率高达10%^［1］。抗凝治疗是目前改善AF患者预后的有效手段，华法林是经典抗凝药物，可有效降低AF患者血栓栓塞发生风险；但采用华法林治疗期间需及时监测国际标准化比值（INR），且其与很多食物和药物同时服用会发生相互作用，故在临床应用受限^［2］。国外有研究表明，利伐沙班、达比加群、依度沙班等新型口服抗凝药（NOACs）可有效预防非瓣膜性AF患者发生脑卒中^［3-4］。但目前有关NOACs治疗高龄（≥80岁）AF患者的有效性和安全性的研究报道较少。本研究旨在比较华法林与利伐沙班治疗高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除与剔除标准 纳入标准：（1）年龄≥80岁，性别不限；（2）CHA2DS2-VASc评分≥2分；（3）无抗凝治疗禁忌证；（4）HAS-BLED评分<3分；（5）入组前糖尿病、高血压、高脂血症等基础疾病控制良好。排除标准：（1）入组前3个月内有脑卒中病史、手术和严重创伤史者；（2）入组前使用过抗血小板药物和非甾体类抗炎药治疗者；（3）有长期酗酒史者；（4）有深静脉血栓、肺栓塞、风湿性心脏病病史者；（5）合并血液系统疾病、恶性肿瘤者；（6）入组前1年内有消化道出血史者；（7）对本研究所用药物过敏者。剔除标准：（1）治疗依从性差者；（2）失访者。

1.2 一般资料 选取2015年3月—2017年3月大连市第三人民医院收治的高龄非瓣膜性AF患者86例，均符合《2014年美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）、美国心律学会（HRS）心房颤动患者管理指南》［5］中的非瓣膜性AF诊断标准。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组43例。两组患者性别、年龄、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分及AF类型比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表1），具有可比性。本研究经大连市第三人民医院伦理委员会审核批准，所有患者知情并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 两组患者入院后均给予常规治疗，包括胺碘酮、洋地黄类药物、β-受体阻滞剂、普罗帕酮、稳心颗粒、索他洛尔等药物，以控制心室率、快速复律及维持窦性心律。在常规治疗基础上，对照组患者给予华法林钠片（芬兰奥立安集团生产，注册证号H20171095，生产批号：1734727、1766704）治疗，初始剂量为2.5 mg/d，口服；治疗3、6、9 d后均复查凝血功能指标，并根据INR及时调整华法林用量，使INR维持在2.0~2.5。在常规治疗基础上，观察组患者给予

表1 两组患者一般资料比较

Table 1 Comparison of general information between the two groups

组别	例 数	性别 （男/女）	年龄 （x±s， 岁）	CHA2DS2 -VASc评分 （x±s，分）	HAS-BLED 评分 （x±s，分）	AF类型（例）
						阵发性AF	持续性AF	永久性 AF
对照组	43	22/21	83.1±3.9	3.67±0.69	2.45±0.96	8	13	22
观察组	43	26/17	83.4±4.0	3.43±0.51	2.61±0.90	8	15	20
t（χ2）值		0.754a	0.384	1.834	0.797	0.186a
P值		>0.05	>0.05	>0.05	>0.05	>0.05

注：AF=心房颤动；a为χ2值

　　利伐沙班片（德国拜耳公司生产，注册证号H20140132，生产批号：BXHE31、BHXCU71）治疗，10 mg/次，1次/d，口服；治疗第3天清晨口服利伐沙班前检测凝血功能，如凝血酶原时间（PT）超过参考范围上限值2倍以上则提示患者出血风险明显升高，应停止使用利伐沙班；需要注意的是内生肌酐清除率（CCR）<15 ml/min者不建议使用利伐沙班。两组患者均连续治疗12个月。

1.4 观察指标 （1）比较两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月凝血功能指标（主要为PT和D-二聚体）和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP），采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测PT、D-二聚体及NT-proBNP，试剂盒均购自希森美康医用电子（上海）有限公司，均严格按照试剂盒说明书进行检测；（2）比较两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月简易智能精神状态检查量表（MMSE）^［6］评分和日常生活能力量表（ADL）^［7］评分，MMSE评分越高提示患者认知功能越好，ADL评分越高提示患者日常生活能力越好。（3）观察两组患者治疗期间血栓栓塞事件、出血事件及不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，两组比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血功能指标和NT-proBNP 两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月PT、D-二聚体及NT-proBNP比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表2）。

2.2 MMSE评分和ADL评分 两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月MMSE评分和ADL评分比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表3）。

表3 两组患者治疗前后MMSE评分和ADL评分比较（x±s，分）

Table 3 Comparison of MMSE score and ADL score between the two groups before and after treatment

组别	例 数	MMSE评分				ADL评分
		治疗前	治疗6个月	治疗12个月		治疗前	治疗6个月	治疗12个月
对照组	43	24.67±5.23	24.30±5.47	24.13±4.26		36.11±14.20	36.05±16.22	35.98±16.44
观察组	43	24.45±4.10	24.34±5.45	25.10±4.51		35.63±13.42	36.32±15.45	36.10±15.28
t值		0.22	0.16	0.25		0.12	0.01	0.06
P值		>0.05	>0.05	>0.05		>0.05	>0.05	>0.05

注：MMSE=简易智能精神状态检查量表，ADL=日常生活能力量表

2.3 血栓栓塞事件 治疗期间，对照组患者血栓栓塞事件发生率为20.9%，观察组为9.3%；两组患者治疗期间血栓栓塞事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.266，P>0.05，见表4）。

表4 两组患者治疗期间血栓栓塞事件发生情况〔n（%）〕

Table 4 Incidences of thromboembolism events in the two groups during treatment

组别	例数	缺血性脑卒中	肺栓塞	下肢静脉栓塞	心肌梗死
对照组	43	5（11.6）	1（2.3）	2（4.7）	1（2.3）
观察组	43	3（7.0）	1（2.3）	0	0

2.4 出血事件 治疗期间，对照组患者发生出血性脑卒中1例，消化道出血5例，其他部位出血6例，出血事件发生率为27.9%；观察组患者发生消化道出血2例，其他部位出血1例，出血事件发生率为7.0%。观察组患者治疗期间出血事件发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=6.54，P<0.05）。

2.5 不良反应 两组患者治疗期间胃肠道不适、头痛、眩晕、失眠、皮疹发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表5）。

表5 两组患者治疗期间不良反应发生率比较〔n（%）〕

Table 5 Comparison of incidences of adverse reaction between the two groups during treatment

组别	例数	胃肠道不适	头痛	眩晕	失眠	皮疹
对照组	43	12（27.9）	10（23.3）	5（11.6）	3（7.0）	2（4.6）
观察组	43	11（25.6）	8（18.6）	4（9.3）	1（2.3）	0
χ2值		0.06	0.28	0.00	0.26	0.51
P值		>0.05	>0.05	>0.05	>0.05	>0.05

3 讨论

　　《2014年AHA/ACC/HRS心房颤动患者管理指南》^［5］指出，未合并风湿性左房室瓣病变及无机械或生物瓣膜置换术、左房室瓣成形术的情况下出现的AF定义为非瓣膜性AF。既往研究表明，瓣膜性AF与非瓣膜性AF血栓形成机制不同，故不同类型AF患者应给予不同的抗凝策略^［8］。目前，我国AF患者抗凝治疗现状并不令人满意，仅<3%的AF患者接受华法林治疗，高龄AF患者由于基础疾病较多、对药物耐受性及服药依从性较差等，故接受正规抗凝治疗者更少，且NOACs的使用率较华法林更低^［9］。因此，指导高龄非瓣膜性AF患者行正规抗凝治疗具有重要临床意义。

　　华法林属于香豆素类抗凝剂，其对血液中存在的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ无抵抗作用，但可抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ在肝脏合成，进而发挥抗血栓形成等作用，但其稳定性较差，且与很多食物和药物同时服用会发生相互影响^［2］。利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子Ⅹa的NOACs，可中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，从而抑制凝血酶产生，具有稳定的、可预测的抗凝作用，且与食物和药物相互作用较少。本研究旨在比较华法林与利伐沙班治疗高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者的临床疗效。

　　PT是临床抗凝治疗的重要监测指标，可反映血浆中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ活性。D-二聚体可反映机体纤维蛋白溶解能力。本研究结果显示，两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月PT和D-二聚体间无差异，提示利伐沙班对高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者凝血功能的影响与华法林相似。NT-proBNP是评估心功能的客观标志物，AF患者心室容量改变、心房压力增大，导致NT-proBNP大量合成、释放；另外，AF患者心房肌细胞易发生纤维化，促进心肌细胞释放NT-proBNP，间接引发血栓栓塞，故监测NT-proBNP水平有利于筛查血栓。本研究结果显示，两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月NT-proBNP水平间无差异，提示利伐沙班对高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者NT-proBNP的影响与华法林相似。

　　既往研究表明，与窦性心律相比，老年AF患者总体认知功能下降^［10］。AF导致心脏搏出量减少，引起大脑血流灌注及海马区血流量减少，进而影响认知功能，尤其是记忆功能^［11］。既往研究表明，抗凝治疗可降低AF患者卒中发生风险，改善认知功能，但华法林可能增加脑出血风险^［12-13］；此外，老年AF患者合并认知障碍后可能影响抗凝治疗方案的实施，从而增加脑损伤发生率^［14］。也有研究表明，抗凝治疗对AF患者认知障碍改善无明显影响^［15-16］。本研究结果显示，两组患者治疗前、治疗6个月、治疗12个月MMSE评分和ADL评分间无差异，提示利伐沙班对高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者认知功能、日常生活能力的影响与华法林相似。本研究结果还显示，两组患者治疗期间血栓栓塞事件、不良反应发生率间无差异，但观察组患者治疗期间出血事件发生率低于对照组，提示利伐沙班对高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者血栓栓塞事件的预防作用、用药安全性与华法林相似，但利伐沙班可更有效地减少出血事件发生风险。

　　综上所述，利伐沙班对高龄（≥80岁）非瓣膜性AF患者凝血功能、NT-proBNP、认知功能、日常生活能力的影响及对血栓栓塞事件的预防作用、用药安全性与华法林相似，但利伐沙班可更有效地减少出血事件发生风险。此外，与华法林相比，利伐沙班经济成本较高且无出血解毒剂，故临床医生应根据患者具体情况合理选择抗凝药物。

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（收稿日期：2018-05-16；修回日期：2018-09-16）

（本文编辑：谢武英）