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【编者按】 2018-08-21，美国胸科医师学会（ACCP）发布了《2018 CHEST心房颤动抗栓治疗指南及专家组报告》，强调心房颤动的管理除要以患者为中心外，还要讲究ABC策略，以从整体上给予心房颤动患者更好的管理，其中A代表预防卒中（avoid stroke with anticoagulation），B代表更好的症状管理（better symptom management），C代表心血管风险因素及共病的管理（cardiovascular and comorbidity risk management）。该指南同时指出，心房颤动患者应优先使用新型口服抗凝药物（NOACs）预防卒中，而非华法林，且无论卒中风险如何，均不应单纯使用抗血小板治疗预防卒中，足见NOACs在抗栓/抗凝指南中的地位上升。张广求等系统归纳了NOACs的适应证及指南推荐意见，临床指导价值较高，敬请关注！
新型口服抗凝药物适应证及指南推荐意见
张广求，张美祥，王树平
基金项目：中国健康促进基金会“新型口服抗凝药物的发展、评价与选用”科研项目（KNKY-ZX-1601）
438000湖北省黄冈市中心医院药剂科
张广求，张美祥，王树平.新型口服抗凝药物适应证及指南推荐意见［J］.实用心脑肺血管病杂志，2018，26（9）：1-5.
ZHANG G Q，ZHANG M X，WANG S P.Indications and guidelines recommendations of new oral anticoagulants［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2018，26（9）：1-5.
血栓形成和栓塞是多种全身性疾病的常见并发症之一，而血栓栓塞性疾病如非瓣膜性心房颤动（NVAF）、静脉血栓栓塞症（VTE）是导致急性心肌梗死、肺栓塞、卒中等急性心脑血管事件的最主要原因。据估计，全球每年因卒中死亡人数约为600万，我国每年新发卒中患者数量约为250万，而每年因卒中死亡人数约为160万 ［1］。
抗凝是临床治疗血栓栓塞性疾病的主要手段，与传统抗凝药物华法林相比，新型口服抗凝药物（NOACs）具有抗凝效果稳定、起效迅速、治疗窗宽、剂量固定、服用方便、生物利用度高、受药物和食物影响小、药代动力学确切、不需定期监测国际标准化比值（INR）、个体差异小、颅内出血并发症发生风险低等优势，因此近年来其在最新抗凝指南中的地位逐渐上升，已成为临床研究热点之一。本文主要归纳、总结了NOACs的适应证及指南推荐意见，旨在为NOACs的合理选用提供参考。
1 NOACs的分类及作用机制
1.1 分类 根据作用靶点可将NOACs分为直接凝血酶（凝血因子Ⅱa）抑制剂和直接Ⅹa因子抑制剂，其中直接凝血酶抑制剂主要包括希美加群、达比加群酯，直接Ⅹa因子抑制剂主要包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班。希美加群是第一个应用于临床的直接凝血酶抑制剂，其对凝血酶的抑制作用较强，抗凝效果与华法林相当，但容易造成特异性肝功能损伤（发生率约为6%），因此美国食品药品监督管理局（FDA）于2006-02-14做出将希美加群撤市的决定。
1.2 作用机制 与华法林作用机制不同，NOACs主要通过抑制“凝血瀑布”中的单个凝血因子而影响血栓形成过程中的2个重要靶点——凝血酶和凝血因子Ⅹa，最终达到抑制凝血的目的。直接凝血酶抑制剂达比加群酯为前体药物，口服经胃肠吸收后主要在肝脏及血浆中经非特异性酯酶转化为具有活性的代谢产物达比加群，并可逆性地与凝血酶的纤维蛋白特异性位点结合，继而抑制游离型和血栓结合型凝血因子Ⅱa活性，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白及凝血酶介导的血小板聚集，最终达到阻断“凝血瀑布”的目的，发挥抗凝作用［2］。直接Ⅹa因子抑制剂具有高度选择性，主要通过直接抑制丝氨酸蛋白酶凝血因子Ⅹa的活性中心而阻断游离状态和结合状态的凝血Ⅹa与其底物相结合，从而阻断“凝血瀑布”的内源性和外源性途径，抑制凝血酶及纤维蛋白形成，最终达到抑制血栓形成的目的，发挥抗凝作用。
2 NOACs的适应证
2.1 达比加群酯 达比加群酯由德国勃林格殷格翰公司研发，是抗凝领域具有里程碑式意义的药物。2008-03-18，欧洲药品管理局（EMA）批准达比加群酯在欧盟27个国家上市，随后加拿大等国陆续批准达比加群酯上市，2011年1月日本厚生省批准达比加群酯在日本上市，目前达比加群酯已在全球81个国家和地区上市。达比加群酯被批准上市的主要证据为RE-LY研究［3］，其是一项达比加群酯两种设盲剂量（110 mg和150 mg，均为2次/d）与华法林比较的国际多中心、开放性、随机平行对照研究，共纳入18 113例伴有中至高度卒中及全身性栓塞风险的NVAF患者，结果显示达比加群酯110 mg组、150 mg组、华法林组（INR为2.0~3.0）患者主要终点事件发生率分别为1.53%、1.11%、1.69%，严重出血事件发生率分别为2.71%、3.11%、3.36%，出血性卒中发生率分别为0.12%、0.10%、0.38%，证实达比加群酯可用于NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的预防。后续有研究表明，达比加群酯可有效预防髋关节或膝关节置换术后VTE 的发生［4］，故2014-06-06，EMA批准达比加群酯用于治疗和预防深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。2010-10-19 FDA批准达比加群酯在美国上市并用于NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的预防［5］；2014-03-07 ，FDA批准达比加群酯用于防治DVT和PE。
2013-02-22，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准达比加群酯在中国上市并用于存在以下1个或多个危险因素的成人NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的预防［5］：（1）既往有卒中、短暂性脑缺血发作或全身血栓栓塞病史；（2）左心室射血分数<40%；（3）有症状的心力衰竭，心功能分级≥2级；（4）年龄≥75岁；（5）年龄≥65岁且伴有糖尿病、冠心病或高血压中的1种及以上。2017-10-18 ，CFDA批准达比加群酯用于治疗急性DVT、PE及预防相关死亡，预防复发性DVT、PE及相关死亡。
2.2 直接Ⅹa因子抑制剂 近年来，关于直接Ⅹa因子抑制剂的研究取得较大进展，目前国外已被批准上市的直接Ⅹa因子抑制剂包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班，国内已被批准上市的直接Ⅹa因子抑制剂包括利伐沙班、阿哌沙班，但均为进口。
2.2.1 利伐沙班 利伐沙班由德国拜耳公司和美国强生公司联合研发，是首个口服直接Ⅹa因子抑制剂。2008-09-15，加拿大率先批准利伐沙班上市；2008-09-30 ，EMA批准利伐沙班在欧盟国家上市并用于预防成人择期髋关节或膝关节置换术患者VTE，主要证据是利伐沙班治疗VTE的Ⅲ期临床试验，其中EINSTEIN PE试验［6］共纳入4 832例急性PE患者，结果显示利伐沙班组、依诺肝素+华法林组患者VTE发生率分别为2.0%、1.8%（P=0.003），但大出血风险明显降低（1.1%比2.2%，P=0.003）；EINSTEIN DVT试验［7］共纳入3 449例急性DVT患者，结果显示利伐沙班组、依诺肝素+华法林组VTE发生率分别为2.1%、3.0%（P<0.001），出血事件发生率分别为2.9%、4.2%（P=0.03）；EINSTEIN DVT延长试验［7］共纳入已完成6~12个月VTE治疗的患者1 197例，结果显示利伐沙班组VTE发生率低于依诺肝素+华法林组（1.3%比7.1%，P<0.001），主要出血和临床相关出血复合发生率高于依诺肝素+华法林组（6.0%与1.2%，P<0.001），但利伐沙班组患者临床净收益优于依诺肝素+华法林组（2.0%比7.1%，P<0.001）。
2013-05-24 ，EMA批准利伐沙班用于依据生物标志物确诊的成人急性冠脉综合征（ACS）患者的二级预防，主要证据是ATLAS ACS 2-TIMI 51研究，该研究是一项国际多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验［8］，共纳入15 526例高危患者，结果显示与安慰剂相比，利伐沙班使心血管死亡、心肌梗死或卒中发生率降低16%（P=0.008），其中利伐沙班2.5 mg、2次/d使心血管死亡风险降低34%（P=0.002）、全因死亡风险降低32%（P=0.002），虽然利伐沙班导致非冠状动脉旁路移植术相关心肌梗死溶栓治疗（TIMI）大出血（P<0.001）及颅内出血（P=0.009）发生风险增加，但未增加致死性出血风险（P=0.66），因此利伐沙班成为唯一一种在ACS患者中完成Ⅲ期临床试验并证实有明显获益的NOACs。
此外，利伐沙班还是美国胸科医师学会（ACCP）目前推荐的唯一一种可用于预防髋关节置换术、全膝关节置换术后VTE的NOACs［9］。2011-07-05， FDA批准利伐沙班用于降低髋关节或膝关节置换术后血栓、DVT和PE发生风险［10］。2011-11-04， FDA批准利伐沙班用于NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的预防，主要证据是ROCKET AF研究［11］，其是一项多中心、双盲、前瞻性、非劣性Ⅲ期临床试验，共纳入14 264例患者，结果显示利伐沙班组、华法林组卒中或全身血栓栓塞发生率分别为1.7%、2.2%（P<0.001），大出血及临床相关非大出血事件发生率分别为14.9%、14.5%（P=0.44）。2012-11-04 ，FDA批准利伐沙班用于治疗急性DVT、PE及预防其复发［10］。
2009-03-31， CFDA批准利伐沙班在中国上市并用于成人择期髋关节或膝关节置换术患者VTE的预防［12］。2015-05-04， CFDA批准利伐沙班的两个新适应证［10］：（1）用于伴1个或多个危险因素的成人NVAF患者以降低卒中和全身血栓栓塞发生风险；（2）用于治疗DVT以降低急性DVT后DVT复发及PE发生风险。2017-04-27， CFDA批准利伐沙班用于治疗PE。
2.2.2 阿哌沙班 阿哌沙班由美国百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研发。2011-05-18 ，EMA批准阿哌沙班在欧盟27国及冰岛、挪威上市并用于成人髋关节或膝关节择期置换术患者VTE的预防，主要证据是阿哌沙班治疗VTE的Ⅲ期临床试验，包括AMPLIFY试验［13］和 AMPLIFY延长试验［14］。AMPLIFY试验共纳入5 395 例急性VTE 患者，结果显示阿哌沙班组、依诺肝素+华法林组患者治疗6个月后VTE及相关死亡发生率分别为2.3%、2.7%，阿哌沙班非劣效于依诺肝素+华法林（P<0.001）；阿哌沙班组患者出血终点事件发生率低于依诺肝素+华法林组（4.3%比9.7%，P<0.001），大出血发生率亦低于依诺肝素+华法林组（0.6%比1.8%，P<0.001）。AMPLIFY 延长试验结果显示，阿哌沙班2.5 mg组、5.0 mg组患者VTE及相关死亡发生率均低于依诺肝素+华法林组（1.7%、1.7%比8.8%，P<0.001），阿哌沙班2.5 mg组与5.0 mg组患者疗效相当，阿哌沙班2.5 mg组患者出血事件发生率与依诺肝素+华法林组（3.2%比2.7%）相当，但阿哌沙班5.0 mg组患者出血事件发生率（4.3%）略高于依诺肝素+华法林组。
基于随机、双盲的ARISTOTLE试验［15］和AVERROES试验［16］，EMA于2012-11-20批准阿哌沙班用于具有1个或多个危险因素的成人NVAF患者卒中及全身血栓栓塞的预防。ARISTOTLE试验共纳入18 201例NVAF患者，结果证实与华法林组相比，阿哌沙班组患者卒中风险降低21.6%，大出血风险降低31.1%，全因死亡风险降低10.6%，出血性卒中风险降低48.7%，颅内出血风险降低58.0%。AVERROES试验共纳入5 599例卒中高危NVAF患者，结果显示阿哌沙班组、阿司匹林组患者卒中或全身血栓栓塞发生率分别为1.6%、3.7%（P<0.001），死亡率分别为3.5%、4.4%（P=0.07），大出血发生率分别为1.4%、1.2%（P=0.57）。
2012-12-28，FDA批准阿哌沙班在美国上市并用于降低成人NVAF患者卒中及全身血栓栓塞发生风险、成人择期髋关节或膝关节置换术患者VTE的预防［17］。2013年1月，CFDA批准阿哌沙班在中国上市并用于成人择期髋关节或膝关节置换术患者VTE的预防。
2.2.3 依度沙班 依度沙班由日本第一三共制药株式会社研发。2011-04-22，日本厚生省批准依度沙班在日本上市并用于全膝关节或全髋关节置换术及髋关节术后VTE的预防［18］。ENGAGE AF-TIMT 48研究［19］是一项多中心、双盲、非劣效临床试验，共纳入21 105例中高危NVAF患者，结果显示依度沙班30 mg组、依度沙班60 mg组、华法林组患者卒中或全身血栓栓塞的年发生率分别为1.61%、1.18%、1.50%，大出血发生率分别为1.61%、2.75%、3.43%，心血管事件所致死亡率分别为2.71%、2.74%、3.17%，卒中、全身血栓栓塞或死亡等心血管混合事件发生率分别为4.23%、3.85%、4.43%，证实依度沙班30、60 mg预防NVAF患者卒中和全身血栓栓塞的效果及降低心血管事件所致出血、死亡风险方面的效果均优于华法林。基于ENGAGE AF-TIMT 48研究结果，FDA、EMA分别于2015-01-08、2015-04-24批准依度沙班在美国、欧盟国家上市并用于NVAF患者卒中和全身血栓栓塞的预防和治疗。2015-06-26，EMA批准依度沙班用于DVT和PE的预防和治疗，或伴以下1个或多个危险因素的NVAF患者：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、既往有卒中或短暂性脑缺血发作病史。目前，依度沙班尚未在中国上市。
2.2.4 贝曲沙班 贝曲沙班由德国默克公司与美国波托拉制药公司联合研发。一项包含7 513例存在VTE风险患者的随机、双盲、跨国Ⅲ期临床试验［20］结果显示，贝曲沙班组患者终点事件发生率低于依诺肝素组（4.4%比6.0%）。贝曲沙班组、依诺肝素组患者出血事件发生率分别为2.4%、1.2%，主要出血事件发生率分别为0.67%、0.57%。基于该研究结果，FDA于2017-06-23批准贝曲沙班在美国上市并用于急性发病但未行手术患者VTE和PE的预防、因活动受限及其他VTE危险因素而易出现血栓的急性内科疾病住院患者VTE的预防。目前，贝曲沙班尚未在中国上市。
3 NOACs的指南推荐意见
近年来，NOACs在最新抗凝指南中的地位逐渐上升。2014-03-28，美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）、美国心律学会（HRS）联合发布了《2014 AHA/ACC/HRS心房颤动管理指南》［21］以替代《2006 AHA/ACC/HRS心房颤动管理指南》，该指南推荐采用CHA2DS2-VASc评分代替CHADS2评分以评估卒中发生风险，其中CHA2DS2-VASc评分≥2分的心房颤动者须使用华法林或NOACs；口服华法林病情控制良好的心房颤动患者可继续使用华法林而无需换用NOACs；对于不愿或无法定期监测INR的心房颤动患者，应给予NOACs；颅内出血风险较高的患者可考虑给予达比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班；胃肠道出血风险较高的患者可考虑给予阿哌沙班，但对于植入机械瓣膜的心房颤动、终末期肾病或行透析治疗的患者，因缺乏相关研究证据，因此不推荐使用NOACs进行抗凝治疗。
2015-08-31，欧洲心律学会（EHRA）发布《2015 EHRA非瓣膜性心房颤动患者服用NOACs临床实践指导》［22］并指出亚裔人群更适合选择NOACs进行抗凝，因为与非亚裔人群相比，亚裔人群对于华法林的耐受性较差且大出血或颅内出血发生风险较高，而NOACs可有效降低亚裔人群出血或颅内出血发生风险；但由于达比加群酯主要经肾脏代谢，因此对于合并慢性肾脏病的患者尤其是内生肌酐清除率（Ccr）<29 ml/min者不应将达比加群酯作为首选，对于Ccr≤15 ml/min、需透析治疗等严重肾功能不全患者则不推荐使用NOACs，而应选用华法林。
2016-08-31，欧洲心脏病学会（ESC）公布的《2016年欧洲心房颤动管理指南》［23］是对《2012年欧洲心房颤动管理指南》的更新，在该指南中NOACs的地位进一步上升并首次将NOACs作为ⅠA类推荐药物用于心房颤动患者卒中的预防：具有卒中或全身血栓栓塞危险因素、CHA2DS2-VASc评分≥2分的心房颤动患者优先选择NOACs，但对于风湿性瓣膜病或机械性心脏瓣膜置换术后心房颤动患者的抗凝治疗仍建议使用华法林，不推荐使用NOACs；既往有卒中病史的心房颤动患者，首选NOACs，次选华法林；孕妇或计划妊娠者不宜选用NOACs。
2016-09-01，《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议（2016）》［24］推荐老年心房颤动患者尤其是不能或不愿接受华法林治疗、既往使用华法林出现出血或INR不稳定者可优先考虑使用NOACs，并推荐NOACs用于CHA2DS2-VASc评分≥1分、具备抗凝治疗适应证的老年心房颤动患者，但应用前需要评估患者出血风险、肾功能、认知功能、联合用药及治疗依从性等，并根据患者特点选择合适剂量。
2016-10-01，加拿大心血管学会（CCS）发布了《2016 CCS心房颤动管理指南更新》［25］以替代《2014 CCS心房颤动管理指南》，推荐具备NOACs适应证的NVAF患者首选达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，而非华法林，但行机械性心脏瓣膜置换术、有风湿性瓣膜病或中重度左房室瓣狭窄者应禁用NOACs。
2017-05-12，在第38 届美国心律学会（HRS 2017）科学年会上，HRS、EHRA、欧洲心律协会（ECAS）、亚太心律学会（APHRS）、拉美心脏起搏与电生理协会（SOLAECE）联合制定并发布了《2017 HRS/EHRA/ECAS /APHRS/SOLAECE心房颤动导管和外科消融专家共识》［26］，推荐消融术前、术中和术后均应进行抗凝治疗：消融术前应用华法林或NOACs的心房颤动患者应采用不间断抗凝的围术期抗凝策略，其中达比加群酯为ⅠA类推荐，利伐沙班为ⅠB类推荐；消融术后至少采用华法林或NOACs抗凝2个月以上（ⅠA类推荐）以降低卒中发生风险，之后需根据患者卒中危险因素决定是否继续进行抗凝治疗。
2017-08-03，APHRS发布了《2017 APHRS心房颤动患者卒中预防共识》［27］并推荐使用CHA2DS2-VASc评分评估亚洲NVAF患者卒中发生风险：无任何卒中危险因素、CHA2DS2-VASc评分男性为0分及女性为1分的心房颤动患者不推荐进行抗凝治疗；至少有一个非性别卒中危险因素的患者如CHA2DS2-VASc评分男性≥1分及女性≥2分的心房颤动患者应考虑采用口服抗凝药物进行治疗，并应优先选择NOACs（如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）而非华法林。此外，对于亚洲NVAF患者，除非说明书建议使用低剂量，否则应将达比加群酯150 mg/次、2次/d，利伐沙班20 mg/次、1次/d，阿哌沙班5 mg/次、2次/d，依度沙班60 mg/次、1次/d作为心房颤动患者预防卒中的常规剂量。
2018-03-20，在EHRA 2018年会上，EHRA发布了《2018 EHRA NOACs用于心房颤动患者抗凝治疗的实用指南》［28］并推荐心房颤动患者首选NOACs预防卒中，而非华法林，尤其是新近开始进行抗凝治疗者，但服用NOACs的患者应定期检查肾功能（至少1次/年）以及时调整药物剂量；具有跌倒和硬膜下出血发生风险者应禁用NOACs，但对于体弱、年老等卒中发生风险较高者，服用NOACs可获益；育龄女性服用NOACs所致子宫异常出血发生率为9%~14%，因此应慎用NOACs。
4 NOACs的剂量调整及相关出血的处理
4.1 NOACs的剂量调整 （1）达比加群酯的推荐剂量为150 mg/次、2次/d，其经肾脏代谢率为80%，因此长期应用达比加群酯会加重肾脏负担并导致t1/2延长，因此对于年龄≥75岁、Ccr为30~49 ml/min者达比加群酯剂量应减至110 mg/次，2次/d；对于Ccr为15~29 ml/min者，达比加群酯剂量应减至75 mg/次、2次/d以降低出血风险。（2）利伐沙班的推荐剂量为20 mg/次、1次/d，其经肾脏代谢率为33%，因此对于年龄≥75岁或Ccr为30~49ml/min者利伐沙班剂量应减至15 mg/次、1次/d；Ccr<29 ml/min者应慎用利伐沙班。（3）阿哌沙班的推荐剂量为5 mg/次、2次/d，其经肾脏代谢率为25%，因此肾功能不全患者应用阿哌沙班安全性较高，但对于年龄≥80岁、体质量≤60 kg或Ccr为15~29 ml/min者，阿哌沙班剂量应减至2.5 mg/次、2次/d。（4）依度沙班的推荐剂量为60 mg/次、1次/d，其经肾脏代谢率为35%，因此对于Ccr为30~49 ml/min或体质量≤60 kg者依度沙班剂量应减少50%甚至减至25%；Ccr<29 ml/min者应慎用依度沙班。（5）贝曲沙班的推荐剂量为第1天初始负荷剂量为160 mg（1次服用），之后改为80 mg/次，1次/d、疗程为35~42 d；由于贝曲沙班主要以原型由胆汁代谢，经肾脏代谢率仅为5%~7%，是目前经肾脏代谢率最低的NOACs，因此对于Ccr≥30 ml/min者贝曲沙班剂量无需调整，但对于Ccr为15~29 ml/min者推荐贝曲沙班初始负荷剂量为80 mg（1次服用），之后改为40 mg/次、1次/d。
4.2 NOACs相关出血的处理 NOACs的t1/2较短，一般停药6~20 h后其抗凝作用基本消失，因此对于怀疑NOACs相关出血者应密切观察，必要时口服药用炭以减少吸收。对于NOACs相关非致命性出血，可采取停药、局部压迫止血、内镜或手术止血等，并注意补液及输血治疗，鼻出血或牙龈出血者可局部给予氨甲环酸；对于NOACs相关致命性出血，可考虑应用4-因子凝血酶原复合物（4F-PCC）或活化的凝血酶原复合物，其中达比加群酯所致大出血应静脉注射特异性逆转剂依达赛珠单抗（idarucizumab），利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班所致大出血可使用直接Ⅹa因子抑制剂的特异性逆转剂andexanet alfa（PRT4445）。
5 小结
以达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班及贝曲沙班为代表的NOACs克服了传统口服抗凝药华法林的诸多不足，抗凝效果优于或不劣于华法林，耐受性和安全性良好，几乎不与其他药物产生相互作用，出血风险较低，有利于减少颅内出血等的发生，为血栓栓塞性疾病的抗凝治疗提供了更多、更优的选择，可为更多的NVAF、VTE等患者带来福音。
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（收稿日期：2018-06-19；修回日期：2018-09-13）
（本文编辑：鹿飞飞）