•论著•
血清25-羟维生素D水平与急性缺血性脑卒中患者炎性反应及短期预后的关系研究
祁秀丽，邵帅，冯程程
111000辽宁省辽阳市中心医院神经内科
DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2019.03.004
祁秀丽，邵帅，冯程程.血清25-羟维生素D水平与急性缺血性脑卒中患者炎性反应及短期预后的关系研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2019，27（3）：19-24.
QI X L，SHAO S，FENG C C.Relationship between serum 25-（OH）D level and inflammatory reaction，short-term prognosis in patients with acute ischemic stroke［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2019，27（3）：19-24.
脑卒中是一组突然发作的以局灶性神经功能缺失为主要特征的急性脑血管疾病，其致残率和病死率均较高，给患者家庭及社会造成沉重的经济负担［1-2］。维生素D缺乏在临床较为常见。既往研究表明，维生素D缺乏与骨质疏松、佝偻病/骨软化、自身免疫系统疾病、心血管病、癌症、肥胖及2型糖尿病等多种疾病发生有关［3-7］；此外，其还可增加急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）发生风险［8-9］。维生素D主要来源于皮肤合成及日常饮食摄取，均在肝脏中经羟基化生成25-羟维生素D〔25-（OH）D〕，因此血液中25-（OH）D水平能较可靠地反映维生素D水平。近年研究表明，血浆25-（OH）D水平降低与AIS发生风险增加有关［10］，伴有25-（OH）D缺乏的AIS患者短期（3个月）及长期（1年）神经功能恢复效果较慢［11-12］。
但也有研究表明，25-（OH）D水平与AIS患者预后无关［13-14］。本研究旨在探讨血清25-（OH）D水平与AIS患者炎性反应及短期预后的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年1月—2018年10月辽阳市中心医院神经内科收治的AIS患者198例，均于发病24 h内入院并经颅脑CT、磁共振成像（MRI）检查确诊。排除标准：（1）合并恶性肿瘤、脑出血、肾功能不全（肌酐>1.5 mg/dl）、发热性疾病、急性或慢性炎性疾病、自身免疫系统疾病者；（2）近3个月内使用维生素D补充剂者。根据血清25-（OH）D水平将所有患者分为正常组〔25-（OH）D≥30 μg/L，n=86〕、不足组〔25-（OH）D为20~29 μg/L，n=67〕及缺乏组〔25-（OH）D<20 μg/L，n=45〕。3组患者年龄、性别、体质指数（BMI）、发病至入院时间、TOAST分型、糖尿病发生率、血脂异常发生率及吸烟率比较，差异均无统计学意义（P>0.05，见表1），具有可比性。本研究经辽阳市中心医院医学伦理委员会审核批准，所有患者知情并签署知情同意书。
1.2 观察指标
1.2.1 一般资料 入院24 h内收集所有患者一般资料，包括年龄、性别、BMI、发病至入院时间、TOAST分型及糖尿病、血脂异常、吸烟情况，TOAST分型包括大动脉粥样硬化性卒中（LAA）、心源性脑栓塞（CE）、小动脉闭塞性卒中或腔隙性卒中（SAA）、其他原因所致的缺血性卒中（SOE）、不明原因的缺血性卒中（SUE）。
1.2.2 炎性反应指标及血清25-（OH）D水平 所有患者于入院24 h内采集静脉血5 ml，采用美国贝克曼库尔特COULTERLH750血液分析仪检测白细胞计数（WBC）；采用魏氏法检测红细胞沉降率（ESR）；采用免疫增强比浊法检测血清降钙素（PCT）水平，所用仪器为Beckman coulter Unicel DXC800全自动生化分析仪，试剂盒购自南京诺尔曼生物技术有限公司；采用散射比浊法检测血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平，所用仪器为美国贝克曼库尔特IMMAGE800特种蛋白仪；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10）、25-（OH）D水平，试剂盒均购自上海千慕生物科技有限公司。
1.2.3 美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）［15］评分 采用NIHSS评估3组患者入院时及出院时神经功能缺损程度，评分越高提示患者神经功能缺损程度越重。
1.2.4 改良Rankin量表（mRS）评分 采用mRS评估患者预后，满分6分，评分越高提示患者预后越差［16］。记录3组患者入院时、出院时及出院后3个月mRS评分，以出院后3个月mRS评分≤2分定义为短期预后良好、mRS评分>3分定义为短期预后不良。
1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验；计数资料分析采用χ2检验；血清25-（OH）D水平与AIS患者炎性反应指标的相关性分析采用多元线性回归分析；血清25-（OH）D水平与AIS患者mRS评分的相关性分析采用Spearman秩相关分析；AIS患者短期预后影响因素分析采用单因素及多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 炎性反应指标 3组患者血清PCT、IL-10水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。3组患者WBC、ESR及血清hs-CRP、IL-6水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；不足组和缺乏组患者WBC低于正常组，ESR快于正常组，血清hs-CRP、IL-6水平高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）；缺乏组患者WBC低于不足组，ESR快于不足组，血清hs-CRP、IL-6水平高于不足组，差异有统计学意义（P<0.05，见表2）。
表2 3组患者炎性反应指标比较（x±s）
Table 2 Comparison of inflammatory reaction indicators in the three groups
|
组别
|
例
数
|
WBC
（×109/L）
|
ESR
（mm/h）
|
PCT
（μg/L）
|
hs-CRP
（mg/L）
|
IL-6
（ng/L）
|
IL-10
（ng/L）
|
|
正常组
|
86
|
38.77±2.01
|
13.85±2.63
|
1.33±0.39
|
9.85±3.33
|
12.92±4.51
|
11.35±5.24
|
|
不足组
|
67
|
6.81±1.72a
|
19.74±2.74a
|
1.45±0.37
|
13.78±4.45a
|
17.08±4.24a
|
12.57±5.11
|
|
缺乏组
|
45
|
5.79±1.50ab
|
23.49±2.93ab
|
1.44±0.36
|
22.85±6.84ab
|
25.63±4.58ab
|
13.47±5.65
|
|
F值
|
|
44.72
|
202.90
|
2.32
|
113.30
|
121.30
|
2.56
|
|
P值
|
|
<0.01
|
<0.01
|
0.10
|
<0.01
|
<0.01
|
0.08
|
注：WBC=白细胞计数，ESR=红细胞沉降率，PCT=降钙素原，hs-CRP=超敏C反应蛋白，IL-6=白介素6，IL-10=白介素10；与正常组比较，aP<0.05；与不足组比较，bP<0.05
2.2 多元线性回归分析 将表2中有统计学差异的指标作为自变量，将血清25-（OH）D水平作为因变量进行多元线性回归分析，结果显示，血清25-（OH）D水平与AIS患者血清hs-CRP、IL-6水平呈负相关（P<0.05，见表3）。
表3 血清25-（OH）D水平与AIS患者炎性反应指标相关性的多元线性回归分析
Table 3 Multivariate linear regression analysis on correlations of serum 25-（OH）D level with inflammatory reaction indicators in patients with AIS
|
变量
|
β
|
95%CI
|
SE
|
t值
|
P值
|
|
WBC
|
1.167
|
（0.866，1.572）
|
1.223
|
0.954
|
0.378
|
|
ESR
|
-0.046
|
（-0.806，1.402）
|
0.032
|
1.354
|
0.257
|
|
hs-CRP
|
-0.090
|
（-0.159，-0.022）
|
0.028
|
2.618
|
0.011
|
|
IL-6
|
-0.074
|
（-0.115，-0.034）
|
0.020
|
3.641
|
<0.01
|
2.3 NIHSS评分和mRS评分 3组患者入院时NIHSS评分、mRS评分及出院时NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。3组患者出院时及出院后3个月mRS评分比较，差异有统计学意义（P<0.05）；其中不足组和缺乏组患者mRS评分高于正常组，缺乏组患者mRS评分高于不足组，差异有统计学意义（P<0.05，见表4）。
表4 3组患者不同时间点NIHSS评分和mRS评分比较（x±s，分）
Table 4 Comparison of NIHSS score and mRS score in the three groups at different time points
|
组别
|
例数
|
NIHSS评分
|
|
mRS评分
|
|
入院时
|
出院时
|
入院时
|
出院时
|
出院后3个月
|
|
正常组
|
86
|
11.89±6.15
|
6.11±7.25
|
|
0.49±0.88
|
2.57±1.89
|
1.92±1.51
|
|
不足组
|
67
|
12.58±6.24
|
6.08±7.72
|
|
0.56±0.75
|
2.74±1.86a
|
2.08±1.56a
|
|
缺乏组
|
45
|
12.77±6.53
|
7.18±6.85
|
|
0.74±0.85
|
3.41±1.61ab
|
2.73±1.73ab
|
|
F值
|
|
0.376
|
0.381
|
|
1.344
|
3.241
|
4.392
|
|
P值
|
|
0.687
|
0.684
|
|
0.263
|
0.041
|
0.014
|
注：NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表，mRS=改良Rankin量表；与正常组比较，aP<0.05；与不足组比较，bP<0.05
2.4 Spearman秩相关分析 Spearman秩相关分析结果显示，血清25-（OH）D水平与AIS患者出院时及出院后3个月mRS评分呈负相关（r值分别为-0.467、-0.527，P<0.01，见图1）。
2.5 短期预后的影响因素 本组患者短期预后良好137例，短期预后不良61例。将一般资料、炎性反应、25-（OH）D及NIHSS评分作为自变量，将预后作为因变量（变量赋值见表5）进行单因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、吸烟、WBC、hs-CRP、IL-6、25-（OH）D缺乏可能是AIS患者短期预后的影响因素（P<0.05，见表6）；进一步行多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、hs-CRP、IL-6、25-（OH）D缺乏是AIS患者短期预后的独立影响因素（P<0.05，见表7）。
表5 变量赋值
Table 5 Variable assignment
|
变量
|
赋值
|
|
年龄
|
实测值
|
|
性别
|
女=0，男=1
|
|
BMI
|
实测值
|
|
发病至入院时间
|
实测值
|
|
糖尿病
|
无=0，有=1
|
|
血脂异常
|
无=0，有=1
|
|
吸烟
|
无=0，有=1
|
|
TOAST分型
|
LAA=1，CE=2，SAA=3，SOE=4，SUE=5
|
|
WBC
|
实测值
|
|
ESR
|
实测值
|
|
PCT
|
实测值
|
|
hs-CRP
|
实测值
|
|
IL-6
|
实测值
|
|
IL-10
|
实测值
|
|
25-（OH）D
|
正常=1，不足=2，缺乏=3
|
|
入院时NIHSS评分
|
实测值
|
|
出院时NIHSS评分
|
实测值
|
|
短期预后
|
良好=0，不良=1
|
表6 AIS患者短期预后影响因素的单因素Logistic回归分析
Table 6 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors of short-term prognosis in patients with AIS
|
变量
|
β
|
SE
|
Waldχ2值
|
OR（95%CI）
|
P值
|
|
年龄
|
0.062
|
0.015
|
17.084
|
1.064（1.033，1.096）
|
<0.01
|
|
性别
|
0.696
|
0.367
|
3.602
|
2.005（0.977，4.114）
|
0.058
|
|
BMI
|
0.397
|
0.560
|
1.872
|
1.487（0.842，2.636）
|
0.171
|
|
发病至入院时间
|
0.478
|
0.271
|
3.098
|
1.595（0.931，2.730）
|
0.089
|
|
糖尿病
|
0.560
|
0.324
|
2.899
|
1.750（0.928，3.300）
|
0.084
|
|
血脂异常
|
0.084
|
0.349
|
0.058
|
1.088（0.549，2.155）
|
0.809
|
|
吸烟
|
1.115
|
0.225
|
18.527
|
2.075（1.256，3.430）
|
0.004
|
|
TOAST分型（以LAA为参照）
|
|
|
CE
|
-1.124
|
0.582
|
3.727
|
0.325（0.104，1.107）
|
0.054
|
|
SAA
|
-0.252
|
0.279
|
0.813
|
0.777（0.450，1.343）
|
0.367
|
|
SOE
|
0.563
|
0.317
|
3.156
|
1.755（0.944，3.265）
|
0.076
|
|
SUE
|
-0.312
|
0.333
|
0.876
|
0.732（0.428，2.287）
|
0.349
|
|
WBC
|
-0.586
|
0.292
|
4.026
|
0.557（0.314，0.986）
|
0.045
|
|
ESR
|
0.365
|
0.321
|
1.292
|
1.440（0.768，2.700）
|
0.256
|
|
PCT
|
0.478
|
0.290
|
2.722
|
1.613（0.914，2.847）
|
0.099
|
|
hs-CRP
|
0.718
|
0.304
|
5.579
|
2.050（1.130，3.718）
|
0.018
|
|
IL-6
|
0.756
|
0.335
|
5.095
|
2.129（1.105，4.103）
|
0.024
|
|
IL-10
|
-0.157
|
0.573
|
0.075
|
0.856（0.278，2.627）
|
0.784
|
|
25-（OH）D（以正常为对照）
|
|
|
不足
|
0.068
|
0.061
|
1.241
|
1.070（0.950，1.206）
|
0.265
|
|
缺乏
|
1.659
|
0.265
|
39.074
|
5.253（3.123，8.837）
|
<0.01
|
|
入院时NIHSS评分
|
0.573
|
0.329
|
3.035
|
1.774（0.931，3.380）
|
0.081
|
|
出院时NIHSS评分
|
-0.061
|
0.549
|
0.013
|
0.940（0.320，2.760）
|
0.911
|
表7 AIS患者短期预后影响因素的多因素Logistic回归分析
Table 7 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of short-term prognosis in patients with AIS
|
变量
|
β
|
SE
|
Waldχ2值
|
OR（95%CI）
|
P值
|
|
年龄
|
0.682
|
0.328
|
4.323
|
1.978（1.040，3.762）
|
<0.01
|
|
吸烟
|
0.485
|
0.745
|
0.423
|
1.624（0.377，6.995）
|
0.051
|
|
WBC
|
0.465
|
0.320
|
2.112
|
11.592（0.851，2.981）
|
0.146
|
|
hs-CRP
|
0.635
|
0.338
|
3.529
|
1.887（0.973，3.660）
|
0.013
|
|
IL-6
|
0.584
|
0.283
|
4.258
|
1.793（1.030，3.123）
|
<0.01
|
|
25-（OH）D（以正常为对照）
|
|
|
|
不足
|
0.163
|
0.501
|
0.106
|
1.178（0.441，3.145）
|
0.744
|
|
缺乏
|
1.151
|
0.435
|
6.989
|
3.162（1.347，7.424）
|
0.008
|
3 讨论
脑卒中是临床常见的脑血管疾病，具有发病率高、致残率高及病死率高等特点。AIS指各种原因导致脑组织血液供应障碍引起脑组织缺血缺氧性坏死，其是最常见的脑卒中类型，占脑卒中患者总数的60%~80%。近年来随着我国人口老龄化社会进程加剧，越来越多老年人存在不同程度维生素D缺乏，且维生素D缺乏与AIS的关系已引起临床重视。
既往研究表明，炎性反应在AIS发病及临床转归过程中具有重要作用［17-18］。AIS发生后机体胶质细胞尤其是小胶质细胞首先作为反应，开始转录促炎性细胞因子如白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及IL-6等，进而激活其他炎性途径，表达包括hs-CRP等在内的急性时相炎性反应蛋白。hs-CRP被认为是动脉粥样硬化血栓形成的主要标志物，可反映动脉粥样硬化斑块的炎性活动水平，其作用于内皮细胞可诱导组织因子表达并促进平滑肌和内皮细胞增殖；此外，其还是单核细胞化学诱导剂，可上调黏附分子，调节一氧化氮生物利用度，上调纤溶酶原激活物抑制剂1表达，并通过内皮细胞中核转录因子κB（NF-κB）活化而诱导炎性基因表达。YOSHIDA等［19］研究表明，AIS患者脑损伤严重程度及预后与多种炎性因子介导的炎性反应有关。本研究结果显示，血清hs-CRP、IL-6水平是AIS患者短期预后的独立影响因素，提示炎性反应影响AIS患者短期预后。本研究结果还显示，血清25-（OH）D水平与AIS患者血清hs-CRP、IL-6水平呈负相关，提示25-（OH）D不足/缺乏与AIS患者炎性反应加重有关，其可能通过下调hs-CRP、IL-6表达而发挥抗炎作用［20］。
WITHAM等［21］研究结果显示，口服大剂量维生素D可有效改善血压控制良好的脑卒中患者短期内皮细胞功能；KAJTA等［22］研究结果显示，补充维生素D可缩小动物模型脑梗死体积，上述研究均表明维生素D与AIS患者预后有关。25-（OH）D是维生素D在体内的主要存在形式。既往研究表明，低25-（OH）D水平可导致脑损伤及认知功能损伤［23］；25-（OH）D缺乏与脑形态变化及运动、记忆、学习障碍有关［24］；25-（OH）D可抑制动脉粥样硬化、动脉钙化、肾素-血管紧张素系统激活［25-26］；25-（OH）D对AIS患者神经功能具有保护作用［22，27-29］。本研究结果显示，血清25-（OH）D水平与AIS患者出院时及出院后3个月mRS评分呈负相关，且25-（OH）D缺乏还是AIS患者短期预后的独立影响因素，提示25-（OH）D不足/缺乏与AIS患者短期预后不良有关，与陈欢等［12］研究结果相一致。
综上所述，25-（OH）D不足/缺乏与AIS患者炎性反应加重及短期预后不良有关，且25-（OH）D缺乏是AIS患者短期预后的独立影响因素，但本研究尚存在以下不足：（1）本研究未动态观察25-（OH）D水平变化；（2）本研究未考虑日照时间、饮食对血清25-（OH）D水平的影响；（3）本研究为观察性研究，尚无法判定血清25-（OH）D水平与AIS患者炎性反应及短期预后的因果关系。
作者贡献：祁秀丽进行文章的构思与设计，负责撰写论文，对文章整体负责，监督管理；邵帅进行研究的实施与可行性分析；祁秀丽、邵帅、冯程程进行数据收集、整理、分析；祁秀丽、冯程程进行结果分析与解释；祁秀丽、邵帅负责文章的质量控制及审校。
本文无利益冲突。
参考文献
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［2］WANG Z Y，SUN Z R，ZHANG L M.The relationship between serum mannose-binding lectin levels and acute ischemic stroke risk［J］. Neurochem Res，2014，39（2）：248-253.DOI：10.1007/s11064-013-1214-x.
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（收稿日期：2019-02-06；修回日期：2019-03-20）
（本文编辑：谢武英）