·方法学研究·
【编者按】 2015—2016年开展的“全国城区哮喘患者控制现状和疾病认知程度的调查”和“我国城区哮喘急性发作住院患者费用及相关情况的回顾性调查”结果显示，我国2016年城区哮喘总体控制率为28.5%，哮喘总体控制水平及患者对疾病认知水平明显提高；但与发达国家和指南的要求相比，我国哮喘防控效果仍不容乐观，且存在个体化哮喘控制效果不佳等研究难点。本期“方法学研究”中耿丽等基于哮喘控制不佳的危险因素建立了具有良好准确度和区分度的个体化哮喘控制不佳列线图模型，对指导临床制定有针对性的治疗策略、提高哮喘控制效果具有重要意义。敬请关注！
个体化预测哮喘控制不佳的列线图模型的建立
耿丽，李兴华，安辉，程连房
河北省保定市第一中心医院重症医学科
通信作者：耿丽
DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2018.07.012
耿丽，李兴华，安辉，等.个体化预测哮喘控制不佳的列线图模型的建立［J］.实用心脑肺血管病杂志，2018，26（7）：55-59.［www.syxnf.net］
GENG L，LI X H，AN H，et al.Establishment of a Individualized Predictive Nomogram Model for poor asthma control effect［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2018，26（7）：55-59.
哮喘亦称支气管哮喘，是一种以气流受限、气道高反应性及慢性气道炎症为主要特征的异质性疾病，具有病程长、易反复发作且较难控制等特点，严重危害患者身心健康，并给患者家庭及社会带来沉重负担［1-4］。积极探讨哮喘控制不佳的危险因素有利于及时针对性地调整治疗策略以提高治疗效果，对于改善患者预后具有重要意义。目前，哮喘控制不佳的危险因素分析是临床研究热点之一，但如何实现对哮喘控制不佳的个体化预测是其中的研究难点。列线图模型可整合相关危险因素，具备个体化预测临床事件发生风险的能力［5］。本研究通过分析哮喘控制不佳的危险因素而建立个体化预测哮喘控制不佳的列线图模型，以期为临床制定有针对性的哮喘控制策略提供指导帮助，现报道如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象 选取2015年1月—2018年1月保定市第一中心医院收治的年龄≥14岁哮喘患者280例，均符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组2008年制定的《支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）》［6］中的哮喘诊断标准。排除标准：（1）合并其他慢性呼吸系统疾病，如间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症等；（2）合并心、肝、肾等重要脏器疾病或恶性肿瘤；（3）门诊或住院病历缺失、临床资料不完整。根据哮喘控制测试（ACT）评分将所有患者分为哮喘控制良好组102例，哮喘控制不佳组178例。本研究经保定市第一中心医院医学伦理委员会审核通过，所有患者签署知情同意书。
1.2 哮喘控制效果判断标准［1，7］ 由两名具有5年以上临床工作经验的医师采用ACT评分判断所有患者哮喘控制效果，以ACT评分≥20分为哮喘控制良好，ACT评分<20分为哮喘控制不佳。
1.3 治疗方法 两组患者均给予吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）和/或长效β2-受体激动剂（long-acting β2-agonists，LABA）规范治疗。
1.4 观察指标 对负责收集临床资料的医师进行培训并介绍本研究背景与设计方案，由医师一对一收集患者相关信息，并由双人录入数据以确保信息准确性。比较两组患者临床特征，包括年龄、性别、身高、体质量、吸烟指数、个人过敏史（有湿疹、荨麻疹病史及对食物、药物或其他物质过敏等）、变应性鼻炎发生情况、哮喘家族史、哮喘相关居住环境及规范应用ICS或ICS+LABA情况，并计算体质指数（BMI）。年龄≥60岁定义为高龄［8］；BMI=体质量/身高2，BMI≥28.0 kg/m2定义为肥胖［9］；吸烟指数（支年）=每日吸烟量（支）×吸烟时间（年）［10］；变应性鼻炎的诊断参照2015年《变应性鼻炎诊断和治疗指南（2015年，天津）》［11］中的变应性鼻炎诊断标准；哮喘相关居住环境包括家养宠物、家养花草等。
1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；哮喘控制不佳的影响因素分析采用单因素及多因素Logistic回归分析。应用R软件（R2.12.2）建立个体化预测哮喘控制不佳的列线图模型，采用rms程序包建立列线图预测模型。采用Bootstrap法重复抽样1 000次以对列线图模型进行内部验证，并采用Harrell's C statistic计算一致性指数（C-index）；C-index范围为0.50~1.00，其中0.50表示无区分能力，1.00表示区分度极好，≥0.70表示区分度可以接受。绘制列线图模型预测哮喘控制不佳的ROC曲线，并计算曲线下面积及其95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床特征 哮喘控制不佳组患者中高龄、肥胖、有变应性鼻炎、有哮喘家族史、未规范应用ICS或ICS+LABA者所占比例及吸烟指数高于哮喘控制良好组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者中男性比例及有个人过敏史、家养宠物、家养花草者所占比例比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表1）。
表 1 两组患者临床特征比较
Table 1 Comparison of clinical features between the two groups
|
临床特征
|
哮喘控制良
好组（n=102）
|
哮喘控制不
佳组（n=178）
|
χ2（t）
值
|
P值
|
|
高龄〔n（%）〕
|
|
|
9.069
|
0.003
|
|
是
|
11（10.8）
|
46（25.8）
|
|
|
|
否
|
91（89.2）
|
132（74.2）
|
|
|
|
男性〔n（%）〕
|
|
|
2.266
|
0.132
|
|
是
|
65（63.7）
|
97（54.5）
|
|
|
|
否
|
37（36.3）
|
81（45.5）
|
|
|
|
肥胖〔n（%）〕
|
|
|
5.480
|
0.019
|
|
是
|
25（24.5）
|
68（38.2）
|
|
|
|
否
|
77（75.5）
|
110（61.8）
|
|
|
|
吸烟指数（±s，支年）
|
262.1±79.6
|
380.6±95.1
|
5.612a
|
<0.001
|
|
个人过敏史〔n（%）〕
|
|
|
1.078
|
0.299
|
|
有
|
45（44.1）
|
90（50.6）
|
|
|
|
无
|
57（55.9）
|
88（49.4）
|
|
|
|
变应性鼻炎〔n（%）〕
|
|
|
9.176
|
0.002
|
|
有
|
14（13.7）
|
53（29.8）
|
|
|
|
无
|
88（86.3）
|
125（70.2）
|
|
|
|
哮喘家族史〔n（%）〕
|
|
|
5.044
|
0.025
|
|
有
|
24（23.5）
|
65（36.5）
|
|
|
|
无
|
78（76.5）
|
113（63.5）
|
|
|
|
家养宠物〔n（%）〕
|
|
|
0.241
|
0.624
|
|
是
|
35（34.3）
|
56（31.5）
|
|
|
|
否
|
67（65.7）
|
122（68.5）
|
|
|
|
家养花草〔n（%）〕
|
|
|
0.283
|
0.595
|
|
是
|
58（56.9）
|
107（60.1）
|
|
|
|
否
|
44（43.1）
|
71（39.9）
|
|
|
|
未规范应用ICS或ICS+LABA〔n（%）〕
|
12.231
|
<0.001
|
|
是
|
13（12.7）
|
122（68.5）
|
|
|
|
否
|
89（87.3）
|
56（31.5）
|
|
|
注：a为t值；ICS=吸入性糖皮质激素，LABA=长效β2-受体激动剂
2.2 哮喘控制不佳影响因素的单因素Logistic回归分析 以哮喘控制不佳（赋值：否=0，是=1）为因变量，以高龄（赋值：否=0，是=1）、男性（赋值：否=0，是=1）、肥胖（赋值：否=0，是=1）、吸烟指数（赋值：实测值）、个人过敏史（赋值：无=0，有=1）、变应性鼻炎（赋值：无=0，有=1）、哮喘家族史（赋值：无=0，有=1）、家养宠物（赋值：否=0，是=1）、家养花草（赋值：否=0，是=1）、未规范应用ICS或ICS+LABA（赋值：否=0，是=1）为自变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示，高龄、肥胖、吸烟指数、变应性鼻炎、哮喘家族史及未规范应用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的影响因素（P<0.05，见表2）。
2.3 哮喘控制不佳影响因素的多因素Logistic回归分析 以哮喘控制不佳（赋值：否=0，是=1）为因变量，以高龄（赋值：否=0，是=1）、肥胖（赋值：否=0，是=1）、吸烟指数（赋值：实测值）、变应性鼻炎（赋值：无=0，有=1）、哮喘家族史（赋值：无=0，有=1）、未规范应用ICS或ICS+LABA（赋值：否=0，是=1）为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，高龄、肥胖、吸烟指数、变应性鼻炎及未规范应用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的独立影响因素（P<0.05，见表3）。
表 2 哮喘控制不佳影响因素的单因素Logistic回归分析
Table 2 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors of poor asthma control effect
|
变量
|
β
|
SE
|
Waldχ2值
|
OR（95%CI）
|
P值
|
|
高龄
|
1.835
|
0.562
|
10.653
|
6.265（2.081，18.858）
|
0.001
|
|
肥胖
|
0.541
|
0.259
|
4.378
|
1.718（1.035，2.851）
|
0.036
|
|
吸烟指数
|
0.534
|
0.149
|
12.797
|
1.706（1.273，2.285）
|
0.001
|
|
变应性鼻炎
|
1.443
|
0.519
|
7.745
|
4.233（1.532，11.696）
|
0.005
|
|
哮喘家族史
|
1.240
|
0.627
|
3.912
|
3.456（1.011，11.808）
|
0.048
|
|
未规范应用ICS或ICS+LABA
|
0.745
|
0.266
|
7.852
|
2.105（1.252，3.546）
|
0.005
|
表3 哮喘控制不佳影响因素的多因素Logistic回归分析
Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of poor asthma control effect
|
变量
|
β
|
SE
|
Waldχ2值
|
OR（95%CI）
|
P值
|
|
高龄
|
1.119
|
0.399
|
7.860
|
3.063（1.400，6.698）
|
0.005
|
|
肥胖
|
1.115
|
0.398
|
7.837
|
3.049（1.397，6.656）
|
0.005
|
|
吸烟指数
|
0.419
|
0.096
|
19.081
|
1.520（1.260，1.834）
|
<0.001
|
|
变应性鼻炎
|
1.348
|
0.376
|
12.835
|
3.848（1.841，8.042）
|
<0.001
|
|
哮喘家族史
|
1.092
|
0.352
|
9.646
|
2.514（1.475，5.331）
|
0.089
|
|
未规范应用ICS或ICS+LABA
|
1.020
|
0.367
|
7.743
|
2.770（1.351，5.682）
|
0.005
|
2.4 个体化预测哮喘控制不佳的列线图模型的建立 将多因素Logistic回归分析结果得出的哮喘控制不佳的危险因素引入R软件，建立个体化预测哮喘控制不佳的列线图模型，其中高龄为46.4分，肥胖为44.9分，吸烟指数得分=每年吸烟支数×6.6/80支年，变应性鼻炎为58.2分，未规范应用ICS或ICS+ LABA为29.8分；各变量得分之和为总评分，对应在哮喘控制不佳风险轴上的点即为哮喘控制不佳风险，详见图1。
2.5 列线图模型对哮喘控制不佳的预测价值 Bootstrap法检验结果显示，列线图模型预测哮喘控制不佳的C-index为0.769（见图2）；绘制ROC曲线发现，列线图模型预测哮喘控制不佳的曲线下面积为0.893〔95%CI（0.855，0.930），见图3〕。
3 讨论
近年来，我国哮喘发病率呈现逐年升高趋势［1］，虽然目前哮喘规范化治疗已在全国范围内大力推广，但哮喘总体控制水平仍不容乐观。苏楠等［12］通过对我国8省市哮喘患者控制水平进行流行病学调查发现，59.5%的患者哮喘控制不佳。本研究纳入了保定市第一中心医院近3年收治的哮喘患者280例，其中哮喘控制不佳者178例，占63.57%。哮喘控制不佳一方面可导致患者出现不同程度喘息、气急、胸闷、咳嗽、哮喘反复发作等临床症状，降低患者日常生活质量；另一方面可造成气道重塑、气道不可逆性狭窄及肺功能不可逆性损伤，且与患者近、远期不良预后密切相关［13］。因此，明确哮喘控制不佳的危险因素对指导临床制定有针对性的治疗策略、提高哮喘控制水平具有重要现实意义。
以量化指标实现对哮喘控制不佳的个体化预测仍是目前哮喘领域研究难题之一。列线图模型可整合相关危险因素并将多因素Logistic回归分析结果量化、图形化、可视化，从而实现对临床事件的个体化预测［14］。国内外研究表明，列线图模型可用于预测对比剂所致急性肾损伤、丙型肝炎所致肝纤维化、急性胰腺炎患者肠内营养不耐受等风险［15-17］，但尚未见关于个体化预测哮喘控制不佳的列线图模型的研究报道。
本研究通过单因素、多因素Logistic回归分析结果证实，高龄、肥胖、吸烟指数、变应性鼻炎及未规范应用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的独立危险因素，继而基于以上独立危险因素建立了国内首个个体化预测哮喘控制不佳的列线图模型，其中高龄为46.4分、肥胖为44.9分、吸烟指数得分=每年吸烟支数×6.6/80支年（即吸烟指数每增加80支年则列线图模型相应增加6.6分）、变应性鼻炎为58.2分、未规范应用ICS或ICS+ LABA为29.8分，直观地展示了各独立危险因素对哮喘控制不佳的影响程度。分析其原因如下：（1）高龄患者免疫功能下降，易因呼吸道感染而导致呼吸道黏膜上皮细胞损伤及气道高反应性，且高龄患者β受体功能低下、迷走神经张力较高，因此哮喘控制难度增大［18］。（2）肥胖对气道壁的机械性有负性影响，可造成气道阻力增大，降低哮喘治疗反应性，进而导致难治性哮喘等［19］。（3）吸烟可导致呼吸道黏膜上皮细胞损伤，通过增加白介素13的表达和分泌而增加气道高反应性，进而减弱哮喘治疗药物疗效，导致哮喘控制不佳［20］。（4）变应性鼻炎与哮喘的发生发展密切相关，可导致哮喘控制难度增加［21］。（5）未规范应用ICS或ICS+LABA可导致哮喘反复发作［22］。
本研究采用Bootstrap法对列线图模型进行内部验证，结果发现其C-index为0.769，表明列线图模型具有良好的区分度与精准度；通过ROC曲线发现，列线图模型预测哮喘控制不佳的曲线下面积为0.893，对哮喘控制不佳风险的预测价值较高。根据列线图模型可计算出每例哮喘患者的哮喘控制不佳风险，从而实现个体化预测，如某哮喘患者年龄为65岁（得分=46.4分）、肥胖（得分=44.9分）、吸烟指数为600支/年（得分=49.5分）、无变应性鼻炎（得分=0分）且未规范应用ICS或ICS+LABA（得分=29.8分），则其列线图模型总评分为170.6分，对应的哮喘控制不佳风险为0.82，即该例患者哮喘控制不佳的风险为82%，应给予重点关注并及时调整哮喘控制策略，以提高哮喘控制效果。
综上所述，高龄、肥胖、吸烟指数、变应性鼻炎及未规范应用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的独立危险因素，基于以上危险因素建立的个体化预测哮喘控制不佳的列线图模型具有良好的准确度与区分度，对临床制定有针对性的哮喘控制方案具有指导意义；但本研究为单中心研究且样本量较小，纳入的观察指标尚不够系统、全面，个体化预测哮喘控制不佳的列线图模型应用效果仍有待进行多中心、大样本量研究进一步验证，不断完善。
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（收稿日期：2018-03-16；修回日期：2018-06-17）
（本文编辑：刘新蒙）