•论著•
【编者按】 射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是临床常见的心力衰竭，占心力衰竭患者的40%~71%，其病死率高、再住院率高，已成为心血管研究领域的重点和难点，而早期诊断HFpEF可有效减轻患者负担及挽救患者生命。顾伟分析了血清视黄醇结合蛋白、N末端脑钠肽前体及铜蓝蛋白水平对高血压并HFpEF的诊断价值，为高血压患者HFpEF的早期诊断提供参考。敬请关注！
血清视黄醇结合蛋白、N末端脑钠肽前体及铜蓝蛋白水平对高血压并射血分数保留的心力衰竭的诊断价值研究
顾伟
201700上海市，复旦大学附属中山医院青浦分院检验科
顾伟.血清视黄醇结合蛋白、N末端脑钠肽前体及铜蓝蛋白水平对高血压并射血分数保留的心力衰竭的诊断价值研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2019，27（2）：20-24.
GU W.Diagnostic value of serum levels of retinol binding protein，NT-proBNP and ceruloplasmin in hypertension patients complicated with heart failure with preserved ejection fraction［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2019，27（2）：20-24．
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是慢性心力衰竭的一种常见类型，占心力衰竭患者总数的40%~71%，主要表现为左心室射血分数（LVEF）正常或轻度降低，心肌舒张功能降低，顺应性损伤，僵硬度明显增加［1-2］。目前，HFpEF尚缺乏明确的诊断指标及特效药物，治疗效果不满意。视黄醇结合蛋白（RBP）是重要的脂肪细胞因子，与胰岛素抵抗、代谢性疾病及高血压左心室肥厚相关［3］。N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）是脑钠肽前体（pro-BNP）分裂后无活性的N末端片段，较脑钠肽（BNP）t1/2更长、更稳定，其对心力衰竭的早期诊断、治疗及预后评估具有重要意义［4-5］。铜蓝蛋白（CP）是冠心病的独立危险因素之一，且与患者预后有关［6-7］。本研究旨在分析血清RBP、NT-proBNP及CP水平对高血压并HFpEF的诊断价值，为早期诊断高血压并HFpEF提供一定参考依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016—2017年复旦大学附属中山医院青浦分院收治的高血压并HFpEF患者115例作为观察组，另选取同期单纯高血压患者35例作为对照组，HFpEF符合《射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识》［8］中的HFpEF诊断标准。排除标准：继发性高血压；合并高代谢性疾病（如甲状腺功能亢进症）、免疫系统疾病及恶性肿瘤者；合并肺炎、肝炎及结核等急慢性感染者；伴有心、肝、肾等重要脏器功能障碍者。两组患者性别、年龄、体质指数（BMI）、高血压病程及高血压分级比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表1），具有可比性。本研究经复旦大学附属中山医院青浦分院医学伦理委员会审核批准，所有患者知情同意。
表1 两组患者一般资料比较
Table 1 Comparison of general information between the two groups
|
组别
|
例数
|
性别
（男/女）
|
年龄
（±s，岁）
|
BMI（±s，
kg/m2）
|
高血压病程
（±s，年）
|
高血压分级（例）
|
|
1级
|
2级
|
3级
|
|
对照组
|
35
|
20/15
|
66.2±12.6
|
25.15±4.22
|
11.0±2.1
|
9
|
16
|
10
|
|
观察组
|
115
|
64/51
|
65.2±13.5
|
24.65±4.35
|
10.4±2.3
|
23
|
59
|
33
|
|
检验统计量值
|
|
0.002a
|
0.387
|
0.560
|
1.803
|
0.407b
|
|
P值
|
|
>0.05
|
>0.05
|
>0.05
|
>0.05
|
>0.05
|
注：BMI=体质指数；a为χ2值，b为u值，余检验统计量值为t值
1.2 观察指标 比较两组患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指标，观察组中不同高血压分级及纽约心脏病协会（NYHA）分级患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指标。
1.2.1 血清RBP、NT-proBNP及CP水平 采用免疫透射比浊法检测血清RBP水平，试剂盒购自上海景源医疗器械公司，所用仪器为日立7600全自动生化仪；采用化学发光法检测血清NT-proBNP水平，所用仪器为罗氏Cobas e601全自动化学发光仪；采用酶联免疫吸附试验检测血清CP水平，试剂盒购自博研生物科技有限公司。
1.2.2 心功能指标 采用彩色多普勒超声检测心功能指标，探头频率3~4 MHz，测定3个心动周期，采用双平面Simpson法检测LVEF，并计算左心房容积指数（LAVI），LAVI=8•〔3π（A1×A2/L）〕-1•体表面积-1，其中A1和A2分别为心尖四腔和二腔切面测定的左心房最大面积，L为左房室瓣环连线中点至左心房顶部的距离。
1.3 统计学方法 所有数据输入Excel表，采用SPSS 15.0和MedCalc 15.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；绘制ROC曲线以评价血清RBP、NT-proBNP及CP水平对高血压患者HFpEF的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指标比较 两组患者LVEF比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01，见表2）。
表2 两组患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指标比较（x±s）
Table 2 Comparison of serum levels of RBP，NT-proBNP，CP and cardiac function indicators between the two groups
|
组别
|
例数
|
RBP（mg/L）
|
NT-proBNP（ng/L）
|
CP（g/L）
|
LVEF（%）
|
LAVI（ml/m2）
|
|
对照组
|
35
|
31.64±12.96
|
78.19±23.49
|
46.35±12.77
|
55.68±16.38
|
18.64±8.64
|
|
观察组
|
115
|
58.67±21.32
|
149.35±51.37
|
76.38±23.65
|
53.68±17.63
|
43.68±9.68
|
|
t值
|
|
7.102
|
7.932
|
7.188
|
0.597
|
13.724
|
|
P值
|
|
<0.01
|
<0.01
|
<0.01
|
0.551
|
<0.01
|
注：RBP=视黄醇结合蛋白，NT-proBNP=N末端脑钠肽前体，CP=铜蓝蛋白，LVEF=左心室射血分数，LAVI=左心房容积指数
2.2 观察组中不同高血压分级患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指标比较 观察组中不同高血压分级患者LVEF比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组中不同高血压分级患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI比较，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组中高血压2级、3级患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI高于高血压1级患者，高血压3级患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI高于高血压2级患者，差异有统计学意义（P<0.05，见表3）。
2.3 观察组中不同NYHA分级患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指标比较 观察组中不同NYHA分级患者LVEF比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组中不同NYHA分级患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI比较，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组中NYHA分级Ⅲ级、Ⅳ级患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI高于NYHA分级Ⅱ级患者，NYHA分级Ⅳ级患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及LAVI高于NYHA分级Ⅲ级患者，差异有统计学意义（P<0.05，见表4）。
表3 观察组中不同高血压分级患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指标比较（x±s）
Table 3 Comparison of serum levels of RBP，NT-proBNP，CP and cardiac function indicators in patients with different hypertension grades in observation group
|
高血压
分级
|
例数
|
RBP
（mg/L）
|
NT-proBNP
（ng/L）
|
CP
（g/L）
|
LVEF
（%）
|
LAVI
（ml/m2）
|
|
1级
|
23
|
46.85±19.38
|
106.84±43.58
|
53.68±21.49
|
53.49±16.38
|
36.48±8.97
|
|
2级
|
59
|
57.37±21.46a
|
148.37±51.37a
|
72.39±23.47a
|
54.19±17.45
|
42.13±9.38a
|
|
3级
|
33
|
69.23±22.73ab
|
180.73±62.34ab
|
99.33±25.66ab
|
52.90±18.69
|
51.47±10.47ab
|
|
F值
|
|
7.673
|
13.411
|
26.725
|
0.064
|
18.314
|
|
P值
|
|
0.001
|
<0.01
|
<0.01
|
0.957
|
<0.01
|
注：与高血压1级比较，aP<0.05；与高血压2级比较，bP<0.05
表4 观察组中不同NYHA分级患者血清RBP、NT-proBNP、CP水平及心功能指标比较（x±s）
Table 4 Comparison of serum levels of RBP，NT-proBNP，CP and cardiac function indicators in patients with different NYHA grades in observation group
|
NYHA
分级
|
例
数
|
RBP
（mg/L）
|
NT-proBNP
（ng/L）
|
CP
（g/L）
|
LVEF
（%）
|
LAVI
（ml/m2）
|
|
Ⅱ级
|
39
|
44.68±18.37
|
113.68±49.37
|
54.35±22.37
|
54.13±15.68
|
35.19±8.19
|
|
Ⅲ级
|
47
|
58.42±22.18a
|
157.39±51.07a
|
71.76±24.76a
|
53.56±17.56
|
43.33±9.05a
|
|
Ⅳ级
|
29
|
77.89±23.13ab
|
184.29±63.18ab
|
113.49±25.69ab
|
53.27±19.27
|
55.66±10.37ab
|
|
F值
|
|
20.675
|
15.153
|
52.277
|
0.022
|
43.430
|
|
P值
|
|
<0.01
|
<0.01
|
<0.01
|
0.957
|
<0.01
|
注：NYHA=纽约心脏病协会；与NYHA分级Ⅱ级比较，aP<0.05；与NYHA分级Ⅲ级比较，bP<0.05
2.4 ROC曲线 绘制ROC曲线显示，血清RBP水平诊断高血压患者HFpEF的曲线下面积（AUC）为0.888，血清NT-proBNP水平为0.913，血清CP水平为0.835；三者联合检测回归方程y=0.093X1+0.05X2+0.138X3-16.266，其诊断高血压患者HFpEF的AUC为0.978。三者联合检测诊断高血压患者HFpEF的AUC大于血清RBP（Z=3.491）、NT-proBNP（Z=2.908）、CP（Z=5.087）水平，差异有统计学意义（P<0.05）；血清RBP、NT-proBNP、CP水平诊断高血压患者HFpEF的AUC比较，差异均无统计学意义（ZRBP比NT-proBNP=0.729、ZRBP比CP=1.390、ZNT-proBNP比CP=1.456，P>0.05，见表5、图1）。
表5 血清RBP、NT-proBNP、CP水平对高血压患者HFpEF的诊断价值
Table 5 Diagnostic value of serum levels of RBP，NT-proBNP and CP for HFpEF in patients with hypertension
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指标
|
AUC（95%CI）
|
最佳截断值
|
灵敏度（%）
|
特异度（%）
|
|
RBP
|
0.888（0.827，0.934）
|
47.913 mg/L
|
73.9
|
94.3
|
|
NT-proBNP
|
0.913（0.856，0.953）
|
97.090 ng/L
|
87.0
|
85.7
|
|
CP
|
0.835（0.765，0.890）
|
69.832 ng/L
|
62.6
|
97.1
|
|
三者联合检测
|
0.978（0.939，0.995）
|
0.139
|
93.0
|
97.1
|
3 讨论
HFpEF是一种因左心室舒张过程中心脏平滑肌松弛功能降低导致的心力衰竭，主要表现为心肌顺应性损伤、心室肌肉舒张功能减弱，进而引起左心室舒张末期充盈压力增加［9-10］。本研究结果显示，观察组患者LAVI高于对照组，且LAVI随高血压分级及NYHA分级增加而升高，符合HFpEF特点。超声是目前诊断HFpEF的常用手段，具有无创、价廉及便携等优势，已广泛用于评估左心室舒张功能，但其检查结果易受医师临床技能水平影响。因此，寻找一种快速、准确的方法诊断HFpEF是目前的研究热点。
RBP是一种维生素A转运蛋白，属于循环脂肪因子，其基因位于10q，长度为941 bp，由181个氨基酸组成，主要在肝脏分泌［11］。RBP可以与甲状腺结合前清蛋白结合形成复合物，并将RBP向细胞内转运，多余RBP通过肾小管滤过，在近曲小管重吸收［12］。本研究结果显示，观察组患者血清RBP水平高于对照组，且其随高血压分级及NYHA分级增加而升高，提示血清RBP水平可能参与高血压并HFpEF的发生发展，分析其原因可能与RBP通过调节糖脂代谢而引发高脂血症和胰岛素抵抗，进而导致水钠潴留、平滑肌增生及血管内皮功能异常有关。本研究结果还显示，血清RBP水平诊断高血压患者HFpEF的AUC为0.888，最佳截断值为47.913 mg/L，灵敏度为73.9%，特异度为94.3%，提示血清RBP水平对高血压患者HFpEF具有一定诊断价值。
NT-proBNP是由脑钠肽前体蛋白分解生成，是一种含有76个氨基酸的肽类激素，当心室壁压力升高或损伤时其水平明显升高［13］。本研究结果显示，观察组患者血清NT-proBNP水平高于对照组，且其随高血压分级及NYHA分级增加而升高，提示血清NT-proBNP水平可能参与高血压并HFpEF的发生发展。既往研究表明，NT-proBNP与左心室舒张功能、左心室舒张末期压力及NYHA分级有关［14-15］。本研究结果显示，血清NT-proBNP水平诊断高血压患者HFpEF的AUC为0.913，最佳截断值为97.090 ng/L，灵敏度为87.0%，特异度为85.7%，提示血清NT-proBNP水平对高血压患者HFpEF具有一定诊断价值。
CP是一种糖蛋白，主要由肝脏合成，是细胞色素和多种酶的重要组成部分，主要功能是转运机体内95%的铜元素，被认为是多种功能的金属蛋白酶，可参与铜及铁的代谢过程［16］。HAMMADAH等［17］研究表明，CP在动脉粥样硬化形成和内皮细胞功能维持方面具有重要作用。本研究结果显示，观察组患者血清CP水平高于对照组，其随高血压分级及NYHA分级增加而升高，提示血清CP水平可能参与高血压并HFpEF的发生发展，分析其原因可能与CP通过铜转运过程而发挥血管新生及抗氧化等作用有关［18］。本研究结果还显示，血清CP水平诊断高血压患者HFpEF的AUC为0.835，最佳截断值为69.832 ng/L，灵敏度为62.6%，特异度为97.1%，提示血清CP水平对高血压患者HFpEF具有一定诊断价值。本研究结果还显示，三者联合检测诊断高血压患者HFpEF的AUC为0.978；三者联合检测诊断高血压患者HFpEF的AUC大于血清RBP、NT-proBNP、CP水平，提示三者联合检测能有效提高高血压患者HFpEF的诊断价值，但具体机制尚未明确，需要进一步探究。
综上所述，血清RBP、NT-proBNP、CP水平随着高血压分级及NYHA分级增加而升高，可能参与高血压并HFpEF的发生发展过程，且三者联合检测能有效提高高血压患者HFpEF的诊断价值。
本文无利益冲突。
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（收稿日期：2018-12-12；修回日期：2019-02-20）
（本文编辑：谢武英）