·前沿进展·
血管平滑肌细胞自噬与心血管疾病关系及药物干预的研究进展
戴 娜1，2，朱 骁3，胡 晶1，2，何迎春2，4，5，陈剑雄2，宋 岚2
基金项目：国家自然科学基金面上项目（31371161）；湖南省“百人计划”项目基金（湘组2015 8号）；2015年湖南省大学生研究性学习与创新性试验计划项目
1.410208 湖南省长沙市，湖南中医药大学研究生学院
2.410208 湖南省长沙市，湖南中医药大学医学院
3.410208 湖南省长沙市，湖南中医药针灸推拿学院
4.410208 湖南省长沙市，中医药防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重点实验室
5.410208 湖南省长沙市，中医五官湖南省重点学科
通信作者：宋岚，E-mail：33230025@qq.com
DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2017.10.001
戴娜，朱骁，胡晶，等.血管平滑肌细胞自噬与心血管疾病关系及药物干预的研究进展［J］.实用心脑肺血管病杂志，2017，25（10）：1-4.
DAI N，ZHU X，HU J，et al.Progress on relationship between vascular smooth muscle cell autophagy and cardiovascular disease and relevant pharmacological intervention［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25（10）：1-4.
近年来，随着社会经济的蓬勃发展，人们生活节奏的加快，外界环境及自身精神压力、饮食结构、生活习惯等均发生了巨大改变，加上人口老龄化进程不断加剧，导致心血管疾病发病率逐年升高，疾病负担日渐加重，成为影响人们身体健康的严重公共卫生问题之一。目前，心血管疾病位居居民疾病总死亡构成的首位，且未来10年心血管疾病患病人数仍将快速增长［1］。临床研究显示，血管平滑肌细胞（VSMC）异常增殖是导致动脉粥样硬化（AS）、血管狭窄等多种心血管疾病的重要原因之一［2］。近年随着细胞自噬研究的深入，以VSMC自噬为靶点，探讨心血管疾病发生发展机制、预防治疗及药物作用机制的研究越来越多。本文主要从VSMC自噬与心血管疾病的关系及药物干预方面进行综述，为心血管疾病的发生发展机制及防治措施提供参考。
1 细胞自噬的概念
自噬概念是20世纪60年代由Christian de Duve首次提出［3］，其被称作是Ⅱ型程序性细胞凋亡，是细胞内双层膜包裹胞质和胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体，与溶酶体融合形成自噬溶酶体，进而降解包裹的内容物、清除废物、重新利用营养物质，实现细胞自身代谢、更新，以维持细胞内环境稳定［4］。生理条件下，细胞增殖、自噬和凋亡的平衡可控制组织增生，其中自噬具有调控作用，自噬能清除废物、促进细胞正常生长，在细胞生长发育过程中具有保护作用；但自噬不足和过度均有害，自噬不足可导致细胞增殖过度，自噬过度可引起个体细胞或整体细胞凋亡［5］。
细胞自噬的发生受多种基因和信号通路的调控。目前的研究结果显示，至少有30多种自噬特异性基因和50多种相关基因［6］可以调控细胞自噬，主要信号通路有mTOR信号通路［7］、Beclin1信号通路、AMPK信号通路［8］、p38MAPK信号通路［9］、P53信号通路［10］、Sirts信号通路［11］等。近年研究发现，自噬介导的细胞凋亡并不局限于生理程序性死亡，还可介导多种病理条件下的细胞凋亡，与人类疾病的发生密切相关［12］。临床研究显示，细胞自噬参与了AS［13］、心力衰竭［14］、心肌病［15］和阿尔茨海默病［16］等疾病的发生发展过程；另外，肿瘤［17-18］、神经退行性病变［19］、免疫系统疾病、衰老［20］等也与细胞自噬有密切关系，特别是2016年日本科学家大隅良典因细胞自噬获得诺贝尔奖后，细胞自噬成为了研究热点。
2 VSMC自噬与心血管疾病的关系
VSMC是血管中膜的主要细胞之一，其可移入内膜并异常增殖，导致内膜增厚，进而参与多种心血管疾病的发生发展。自噬既是细胞的一种程序性死亡方式，又可以调控细胞的增殖和凋亡，故以VSMC自噬为靶点，寻找心血管疾病新的治疗方法具有重要的临床意义。
2.1 VSMC自噬与AS的关系 AS是一种动脉管壁内膜慢性炎性疾病，VSMC是血管壁的重要细胞组分。临床研究显示，VSMC异常迁移和增殖是AS发生的关键［21］，VSMC自噬参与了AS的发生发展。正常情况下，VSMC自噬能抑制细胞增殖，从而抑制AS形成；但VSMC自噬过度可导致AS斑块不稳定［22］，VSMC自噬不足可促进AS发展［5］。GROOTAERT等［23］通过敲除影响VSMC自噬的基因Atg7发现，VSMC自噬能抑制AS形成。JIA等［24］研究结果显示，肿瘤坏死因子α（TNF-α）通过c-Jun氨基末端激酶和蛋白激酶B（PKB）通路可诱导MAPCLC-3 mRAN和Beclin-1蛋白表达，进而促进VSMC自噬，而胰岛素样生长因子1（IGF-1）通过PKB/Akt通路能抑制MAPCLC-3 mRAN转录，提示VSMC自噬可能与AS斑块稳定性有关。
血管钙化可使钙盐沉积于血管壁，导致血管壁变硬、顺应性降低，是AS的重要影响因素之一［25］。血管钙化实质上与VSMC钙化密切相关，其关键步骤是VSMC向成骨样细胞表型转化［26］，其中细胞自噬在VSMC钙化过程中发挥着重要作用［27］。LI等［28］研究结果显示，CD137-CD137L信号可通过调节VSMC胞外分泌的自噬体而影响AS钙化形成；陆立鹤等［29］研究结果显示，氧化型低密度脂蛋白可能通过上调cbfal和Beclin1的表达而促使VSMC钙化，而使用细胞自噬抑制剂后cbfal和Beclin1表达下调，提示氧化型低密度脂蛋白诱导VSMC钙化过程中存在细胞自噬现象。
2.2 VSMC自噬与肺动脉高压（PAH）的关系 PAH是引起心力衰竭的重要原因之一，其主要病理学表现为肺动脉末端结构改变，进而引起VSMC和内皮细胞增殖、血管壁增厚［30］。近年来，关于PAH发生过程中内皮细胞自噬的研究报道较多，而关于VSMC自噬的研究报道较少，但不可否认VSMC自噬在PAH发生过程中亦发挥着重要作用。
细胞自噬具有双重作用，生理条件下，激活细胞自噬能促进废物清除、维持有利的细胞生长环境，进而促进细胞的增殖和迁移。有研究结果显示，低氧能激活细胞自噬现象，促进PAH的发生及VSMC的迁移、增殖，而通过抑制低氧条件下细胞自噬能抑制VSMC的增殖和迁移［31］。LONG等［32］研究结果显示，阻断VSMC自噬通路可抑制VSMC增殖、刺激VSMC凋亡，且对PAH的发生发展具有重要作用。另外，细胞自噬也参与了PAH诱导的心室肥大及舒张期心力衰竭［33］。因此，通过调节PAH过程中VSMC自噬程度可抑制PAH的发展。
2.3 VSMC自噬与其他心血管疾病的关系 有研究显示，VSMC自噬调节的VSMC增殖迁移、纤维化及钙化均能使血管壁增厚，管腔狭窄，顺应性降低，与高血压、血管再狭窄［34］、心力衰竭［33］等多种心血管疾病关系密切。
3 药物干预
正常情况下，VSMC仅保持基础的自噬活性以维持机体稳态，当遇到特殊因素干扰，细胞自噬可能加强或减弱。VSMC自噬不足和过度均会扰乱机体稳态，导致或加重疾病。因此，通过药物干预诱导VSMC自噬或抑制VSMC过度自噬是目前研究的热点和重点。
近年来，关于药物干预VSMC自噬的研究报道越来越多。XU等［35］通过建立血管钙化模型证实，饥饿素能上调血管钙化大鼠自噬标志性蛋白LC3和Beclin-1的表达，而自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤可通过激活AMPK通路而调控自噬，抑制钙质沉积和碱性磷酸酶（ALP）的活性，从而抑制饥饿素的血管钙化作用。阿托伐他汀通过抑制心血管重塑过程中VSMC的炎症和增殖而抑制AS，分析其主要作用机制如下：通过βcatenin信号通路诱导VSMC自噬，从而抑制转化生长因子β1（TGF-β1）诱导的VSMC钙化；通过抑制或改善VSMC钙化而增加血管顺应性，进而改善心血管疾病。
临床研究显示，钙通道阻断剂对高血压和再狭窄疾病具有治疗作用，其中地尔硫卓艹和异搏定是通过立体异构体维拉帕米损伤线粒体，加强细胞自噬，进而发挥了抗VSMC增殖等作用［34］。组织蛋白酶D可通过转导慢病毒载体而抑制晚期糖基化终末产物（AGEs）诱导的VSMC增殖和自噬衰退［36］；丁基苯酞（NBP）是一种芹菜种子提取物，能抑制β-catenin信号通路，诱导细胞自噬，从而抑制PDGFBB刺激的VSMC增殖［37］；游离脂肪酸（FFA）可诱导细胞自噬，介导植物血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1（LOX1）上调，减缓VSMC增殖，影响血管重塑，导致VSMC和胞外间质基质不足，从而影响AS斑块的稳定性［22］；染料木黄酮主要存在于豆制品，可下调mTOR表达而激活LKB1AMPK通路，进而诱导细胞自噬，减缓VSMC衰老［38］。除此之外，氯喹和羟化氯喹［32］可降解BMPR-Ⅱ溶酶体，阻断VSMC自噬通路，抑制VSMC增殖及刺激VSMC凋亡，从而治疗PAH。目前，关于药物干预VSMC自噬的研究报道较多，可见药物干预促进或抑制VSMC自噬在心血管疾病的发生、发展和防治机制中具有重要作用。
4 展望
近年来，随着细胞自噬研究的深入及自噬研究技术的进步，以细胞自噬为靶点，寻找调节细胞自噬的相关基因和信号转导通路、疾病发病机制及药物作用机制是研究的热点。目前，心血管疾病作为影响人们身体健康的常见疾病，其发病率呈逐年上升趋势，但其发病机制尚未完全明确，故从细胞自噬方面研究心血管疾病的发病机制具有重要的临床意义。
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（收稿日期：2017-06-12；修回日期：2017-10-16）
（本文编辑：谢武英）